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北京医药行业协会信息周报
 

 

2020.03.19产业大势

 

1.1  药业论道

 

1.1.1 医疗行业势头猛进,AI如何入场?

■医疗行业宏观发展趋势

根据中国统计年鉴,目前中国卫生总费用增速已超GDP增速,2018年其增速为GDP增速的两倍,卫生总费用与GDP之比逐年升高,2018年该比例为6.57%,而未来随着经济增长进入新常态,GDP增速持续放缓,年初疫情的突发增加了新一年度经济运转的负荷,经济增量支持的减少将给医保基金支付带来风险和压力。有数据显示,预期2035年卫生总费用占GDP的比重将达到9%

 

■医疗需求端

中国人口老龄化严重,医疗健康需求量大

2018年,中国65岁以上人口已超1.6亿,占比达11.9%,人口老龄化一方面对我国经济有所影响,人口红利缺失,劳动力成本提高,需要经济实现高质量转型,另一方面将会产生大量的医疗健康需求,医疗市场将会持续扩大,具体来说一是诊疗的需求增加,根据全国卫生服务调查,65岁以上群体的慢性病患病率高达78.4%,是全部人口患病率的3.2倍,二是医疗健康需求的结构性增加,包括疾病预防和治疗、健康监测和管理、养生和保健、临终关怀等。

疫情促进健康管理意识,医疗健康支出增大

2020年春节期间,新型冠状病毒感染肺炎疫情迅速蔓延至全国范围,线下活动和线下消费等的需求以及企业的生产和供给均大幅下降,出口端由于WHO“国际公共卫生紧急事件”(PHEIC)的影响也将受到一定的影响。在疫情期间,举国上下共同抗击疫情,对疫情现状进展等信息格外关注,更意识到预防以及健康管理的重要性,包括保健品的使用、消毒液等物品的准备以及及时的预防就诊等,对健康和医疗等方面用品的关注度和需求以及对应领域的经济支出都在不断增加。

■医疗供给端

医保基金支付压力增大,医疗资源分布不均衡

供给端来看,支付压力大将是中国医疗体系面临的挑战之一,医保基金呈现出支出增幅大于收入增幅的态势。我国卫生费用总支出构成中政府卫生支出占28.3%,社会卫生支出占43.0%,个人卫生支出占28.7%2018年,职工基本医疗保险基金收入增长8.7%,支出增长11.5%,城乡居民基本医疗保险基金收入增长27.1%,支出增长28.9%,而伴随着我国人口老龄化不断加深的趋势,医保基金的可持续发展将面临较大的压力。

同时医疗资源结构不匹配,医疗资源集中于三级医院和发达地区,基层医院医疗水平低、医师资源少,从配置上看,三级医院一直处于满负荷运转状态,病床使用率在100%左右,甚至某些时期超过了100%,处于超负荷运转状态,同时承担了过多基础诊疗工作,而近年来二级和一级医院的病床使用率稳定在84%57%左右,利用率较低导致核心医疗资源无法发挥最大价值。

5G、人工智能等新兴技术在医疗行业中的价值

在新一波技术发展浪潮中,以人工智能、区块链、云计算、大数据、边缘计算、物联网、5G等一系列技术为代表的新兴信息技术给各行各业带来新的技术革命和模式转变。过去十年中,人工智能领域开发了大量优秀算法,如机器学习、模式识别、计算机视觉、环境感知技术等,为实际应用打下了坚实的基础,同时人工智能开始大规模应用于金融和互联网等领域,起到了较好的示范效应,,与人工智能结合将是医疗行业数字化、网络化、智能化转型发展的关键突破口。

在此次疫情中,人工智能技术与医疗产业加速融合,比如AI体温检测技术开始落地,得到了广泛的实验,而本次疫情也使得人们问诊需求增多,相关阅片工作量增大,各个医院推出了相关的在线问诊平台,促进云存储与医疗行业的融合,比如从丁香医生实时看疫情的感染人数,从腾讯健康、平安好医生等线上团队获得了第一手的健康医疗知识,使得非专业群众实时获取到最新的医疗知识。

其中远程会诊也是AI5G等技术与医疗结合的典型代表产物之一,2020212日,江西省防疫期间,中兴通讯携手九江移动搭建九江市修水人民医院5G网络,助力江西省首个“5G+移动诊疗车”方案落地,实现了省城专家与县医院病床上的患者面对面交流问诊。充分发挥了5G网络高速率、低延时以及医疗结合了人工智能后高度自动化和强智能化的优势,为江西省医疗救治专家组与省内106家新型冠状病毒医疗救治定点医院搭起了迅捷而又稳定的沟通桥梁。

总结:

未来围绕核心医疗生态体系,人工智能将与医疗体系中的各个环节展开深度融合,包括在医疗诊断、药物研发、健康管理及器械生产等各个领域,不断提升基础性诊断效率,促进药物研发及基因检测的速度与准确率,完善患者预防诊断的周期管理,加速制造企业的智能化转型。人工智能如何赋能医疗各个环节呢?下一篇我将给大家做深度解析。

(信息来源:亿欧)Top

 

 

2    行业动态

 

2.1  最新动向

 

2.1.1 药典委:6个国家标准修订草案公示

312日,国家药典委公示6个国家标准修订草案,2个中药,1个辅料,3个化药。

2个中药:金嗓利咽胶囊、金钱通淋口服液

1个辅料:枸橼酸、无水枸橼酸和枸橼酸钠

3个化药:注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠

辅料的公示期为一个月,中药和化药的公示期为三个月。

(信息来源:国家药典委)Top

 

2.2  商务发展

 

2.2.1 JAMA最新分析:一个新药的中位研发成本约10亿美元

32日,发表于《美国医学会杂志》(JAMA)上的一项最新分析显示:2009-2018期间,美国生物制药公司将每个新药推向市场的成本约为10亿美元。这项分析包括了在临床开发中失败的项目,证实了此前其他机构公布的数据,但反驳了塔夫茨大学在2016年公布的分析结果,后者使用了由制药商提供的机密数据,显示将一个新药推向市场的成本高达30亿美元。

JAMA上的这项分析由英国伦敦经济学院卫生策略助理教授Olivier Wouters领导。根据分析,2009-2018年期间,美国FDA共批准了355个新药,初步筛查后仅保留了56个,有299个被排除。被排除的药物,或来自未在美国股票交易所上市的外国公司,或来自虽在美国上市但在美国证券交易委员会(SEC)备案文件中缺失研发周期超过3年数据的私人美国公司、或来自仅报告了总研发成本的公司。筛查许可交易后,被排除药物中有7个新药被加回,因此,共计63个新药被纳入定量综合(quantitative synthesis)分析。

63个新药,由美国上市生物制药公司开发,并且研究人员能够在SEC备案文件中获取这些公司所披露的成本、临床试验成功和研发支出等公开透明信息。

为了计算失败研究的成本,Olivier Wouters及其团队引用了《Biostatistics》期刊上20194月最新发表的文章《Estimation of clinical trial success rates and related parameters》数据:在研药物从I期、II期、III期临床至FDA批准的成功率分别为13.8%35.1%59.0%,从提交上市申请至FDA批准的成功率为83.2%

计算结果显示,2009-2018年期间,将一种新药推向市场的中位成本为9.85亿美元,平均成本为13亿美元。从治疗领域来看,肿瘤和免疫调节药物的研发成本最高,中位数为28亿美元,平均数为45亿美元,后一个数字主要是由赛诺菲/再生元抗炎药Dupixent的估计成本所驱动,该药的研发成本超过60亿美元,是数据集中的一个离群值。

如果不包括失败项目的支出,那么将一种新药推向市场的成本中位数为3.19亿美元,平均值为3.74亿美元。

制药公司经常通过创新成本(包括失败的项目)来证明药品定价的合理性。然而,最近付款人已对此产生抵触,并开始根据临床结果将报销金额与药物带给患者的治疗价值进行挂钩。

哈佛大学经济学家David Cutler在随同发表的一篇评论中写到:“大量的成本效益研究已经做到了这一点,总体而言,结果喜忧参半。对于真正突破性的药物,显然值得投资开发。然而,许多药物仅有边际临床效益,而且这些药物的定价似乎过高。”

俄勒冈州健康与科学大学的副教授Vinay Prasad使用类似的方法估算出每个新药的开发成本为7.57亿美元。他对JAMA最新分析中研究人员使用公开透明数据得出的结论给予了赞扬。他在一封电子邮件中写道:“如果我们想知道真实成本,可以利用价格透明法案迫使制造商披露。”

JAMA文章中还包括了63个新药中每个药物开发成本的估算。其中,Dupixent高达60亿美元的数字特别显眼。在分析中,研究人员根据他们的证据将Dupixent评定为“低质量”开发。

值得注意的是,赛诺菲和再生元合作的其他几款药物估计的开发成本也非常高:新一代PCSK9抑制剂类降脂药Praluent的开发成本超过30亿美元,KevzaraZaltrapLibtayo的开发成本也均超过20亿美元。另外,再生元眼科药物Eylea的开发成本也超过了30亿美元。

针对这些数字,再生元发言人Taylor Ramsey表示:公司无法详细说明每个药物的研发成本,因为长期研发支出可能会产生多种研究性药物。

(信息来源:新浪医药)Top

 

3    竞争监测

 

3.1  资本竞合

 

3.1.1 金斯瑞生物科技欲分拆传奇生物赴美上市

310日,金斯瑞生物科技发布公告称,希望分拆旗下主营细胞治疗业务的子公司传奇生物科技股份有限公司赴美上市。

公告显示,公司已根据第15项应用指引,向香港联合交易所有限公司提交有关其细胞治疗业务通过经注册的公开发售在美国的认可证券交易所独立上市的方式拟进行分拆(“建议分拆”)的建议。

据悉,细胞治疗业务由公司持有大多数股权的附属公司传奇生物科技股份有限公司经营,传奇生物是一家应用其专有技术于自体和异体嵌合抗原受体T细胞疗法开发的综合性细胞治疗平台,而联交所已同意公司可进行建议分拆,惟须公司满足上市规则第15项应用指引第3(f)段项下的保证获得证券的权利的要求,方可作实。

■研发费用大幅提高,金斯瑞生物科技预亏

224日,金斯瑞生物科技披露了盈利警告。

金斯瑞生物科技预期截至20191231日止年度录得约1.14亿美元至1.44亿美元之亏损,而2018年则录得盈利约2080万美元。

董事会认为集团截至20191231日止年度的预期亏损主要由于以下因素:①在BCMA的临床试验及新的细胞治疗管线(如针对血液瘤、实体肿瘤及感染性疾病等疾病的治疗)所产生的研发费用大幅提高;②在生物科学服务及产品以及生物制剂开发服务所产生的研发费用大幅提高,以在市场投放更具竞争力的新产品及服务,从而扩大客户范围及加强客户忠诚度,并提高我们的核心竞争力;及;③通过招聘365体育网址:有经验的人才及改善员工激励政策来加强我们的人才储备从而促进业务发展。

董事会认为研发费用大幅提高是导致亏损的重要原因。

数据显示,金斯瑞生物科技的营收近年持续增长,研发投入也随之增加,但毛利率一直稳定。2018年,企业研发开支为7407.6万美元,占营业收入的32%2019年上半年的研发开支已高达6283.6万美元,占营业收入的51.6%

■子公司传奇生物表现亮眼

资料显示,传奇生物成立于201411月,是一家进入临床阶段的生物制药公司,致力于发现和开发血液/肿瘤、感染性疾病和自身免疫疾病的新型细胞治疗。

2017年,CAR-T细胞疗法LCAR-B38M/JNJ-4828凭借优秀的临床数据惊艳四座,传奇生物也一战成名。

该疗法为研究性的靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的抗嵌合抗原受体(CART细胞疗法,用于接受过既往包括蛋白酶体抑制剂,免疫调节剂和抗CD38抗体的治疗方案和在末次治疗期间或之后出现疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)成年患者。

此后,BCMACAR-T细胞疗法获得多项认可:

2017年获国家药品监督管理局(原国家食品药品监督管理总局)受理临床试验申请(IND),并于20183月获得中国食品药品监督局确证性临床实验批件。

201712月,传奇生物与杨森达成全球合作和许可协议,双方共同开发和商业化BCMA CAR-T产品。杨森向金斯瑞支付3.5亿美元首期款及后续里程碑付款,创下其时中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。20201月底,合作达成第四个里程碑,杨森向传奇生物支付3000万美元的里程碑付款。

2018年获得美国FDAIND批准。

20192月,FDA授予JanssenJNJ-4528孤儿药资格。

201943日,JNJ-68284528LCAR-B38M)获得欧洲药品管理局(EMA)优先药物认定(PRIME)资格,成为中国首个获得欧洲药品管理局(EMA)优先药物认定(PRIME)资格认证的CAR-T产品。

2019129日,获得美国FDA突破性疗法认定。

(信息来源:新浪医药)Top

 

3.1.2 Circle Pharm完成B轮融资,开发大环肽化合物

318日,致力于治疗难治型癌症患者的Circle Pharma公司宣布完成4500万美元B轮融资,以推进其细胞周期蛋白Cyclin ACyclin E抑制剂的开发,并扩大其大环肽产品研发管线。

该公司的专有技术平台可用于开发具有细胞渗透性的大环肽治疗剂。该平台将基于计算结构的设计与自动化的合成化学相结合,生成和筛选由各种大环肽组成的大型虚拟文库,以获得具有细胞渗透性和靶点亲和力的大环肽,从而使其能够靶向重要的细胞内靶点,并实现口服生物利用度。其自动化学合成功能使该公司能够评估给定靶点的多个设计假设,并快速探索其构效关系(SAR)。

该公司目前正在开发常规小分子药物或生物制品无法靶向,但非常适合大环肽化合物靶向的靶点。它选择了在癌症治疗中起关键作用的细胞内蛋白质间相互作用(PPI)作为第一批靶点。PPI靶点的临床治疗潜力目前已得到公认,但由于它涉及分散的分子相互作用,且没有可结合的位点,因此使小分子药物很难靶向。大环肽化合物要比小分子大得多,并且可以与靶点形成多种相互作用。从理论上讲,它们更有可能成功地靶向PPI。这种对细胞具有渗透性的大环肽化合物为该公司开发靶向PPI的“first-in-class”药物提供了独特的机会。

目前,其主要开发计划是针对调控细胞生长和分裂周期的细胞周期蛋白AE。抑制细胞周期蛋白AE已被证明在携带突变导致Rbretinoblastoma protein)通路失调的癌症中具有合成致死(synthetically lethal)作用。此外,其首批开发的靶点还包括β-连环蛋白,MCL1p53等。除癌症的治疗外,其技术平台还适用于多种其他疾病的治疗,其中包括心血管和新陈代谢疾病等。

(信息来源:创鉴汇)Top

 

3.1.3 封装细胞疗法新锐Sigilon TherapeuticsB轮融资8030万美元

318日,Sigilon Therapeutics公司宣布完成8030万美元B轮融资,以推进其Shielded Living Therapeutics技术平台的发展,并将其创新封装细胞疗法(encapsulated cell therapies)推进到临床开发阶段,治疗A型血友病患者。该公司由知名生物医药投资机构Flagship Pioneering和麻省理工学院(MIT)的Daniel Anderson博士和罗伯特·兰格(Robert Langer)教授共同创立。

多年来,研究人员一直致力于细胞疗法的开发,以作为严重慢性疾病的替代疗法。但是,这种方法的一个关键局限性在于患者的免疫系统会将供体细胞识别为外源细胞,然后将其破坏。免疫抑制药物虽然可以控制排斥反应,但长期使用此类药物会给患者带来很大的副作用。Sigilon Therapeutics公司的成立就是为了应对这一挑战。

该公司专有的细胞疗法平台Shielded Living Therapeutics的优势在于它可利用治疗性人类细胞的潜力,但不会引起免疫反应。目前,该公司已基于这一平台开发出了经工程改造的细胞,并将其装置在专有的免疫屏蔽生物相容性基质中。这种基质是基于其Afibromer封装平台开发,它利用了一种生物相容性材料,不但可保留在体内,同时还可以将纤维化或免疫排斥反应降低到最低。

在此前的动物模型中发现,这一封装细胞疗法能够抵抗纤维化长达12个月或更长的时间。如果这种疗法可以在人体中提供治疗,那么该疗法则可以在长时间甚至数年内产生并分泌患者所需的天然生物分子,从而保持恒定的治疗性蛋白质替代。该疗法有潜力治疗复杂和严重的慢性疾病。它的便利性和依从性有望改善患者的预后。

该公司于2018年与礼来(Eli Lilly and Company)公司达成研发合作,双方将基于Afibromer封装平台开发治疗1型糖尿病患者的细胞疗法。另外,该公司的候选药物SIG-001此前已获得美国FDA授予的孤儿药资格,用于治疗A型血友病患者。预计SIG-001的首次临床试验将于今年上半年启动。

(信息来源:创鉴汇)Top

 

3.1.4 成都先导科创板IPO注册获批

317日,上交所披露成都先导药物开发股份有限公司的科创板上市IPO获得通过。四川第一家登陆科创板的企业,也是继百奥泰以后本周第二个科创板过会的医药企业,也是继美迪西后第二家登陆科创板的CRO企业。17日,上交所披露成都先导药物开发股份有限公司的科创板上市IPO获得通过。四川第一家登陆科创板的企业,也是继百奥泰以后本周第二个科创板过会的医药企业,也是继美迪西后第二家登陆科创板的CRO企业。

根据招股书披露,成都先导使用科创板上市的第一套标准和条件,拟募资6.6亿元。

成都先导本次拟公开发行不超过4,000万股A股普通股股票共计6.6亿元,主要用于新分子设计、构建与应用平台建设和新药研发中心建设两个项目。

(信息来源:医药地理)Top

 

 

 

4    新药研发

 

4.1  新药上市

 

4.1.1 国产首家!东阳光药奥司他韦美国获批上市

美国FDA官网显示,已于当地时间34日批准了东阳光药的抗流感药物磷酸奥司他韦胶囊(Oseltamivir Phosphate Capsules)的ANDA,包括30mg45mg75mg三种规格。值得一提的是,这是国产磷酸奥司他韦制剂首次在美国获批上市。

奥司他韦是由吉利德研发,罗氏负责全球商业化的一款神经氨酸酶抑制剂,对甲型、乙型流感、H5N1H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。该药于1999年获得美国FDA批准上市,商品名为达菲。奥司他韦是目前国际上预防和治疗流感的主选用药,主要适应症包括用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗、用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感预防。同时,奥司他韦是FDA批准的唯一一个可用于超过14天新生儿流感治疗药物。

2002年奥司他韦进入中国,20052006年罗氏分别将奥司他韦的生产销售授权给上海医药和东阳光药,两家公司分别以商品名奥尔菲和可威上市销售,实现了奥司他韦的国产化。

米内网数据显示,近年来在中国公立医疗机构终端奥司他韦的销售额飞速增长,从2013年近1亿元增长至201825亿元,而东阳光药一枝独秀,市场份额高达87.68%

(信息来源:新浪医药)Top

 

4.1.2 以岭药业塞来昔布胶囊获FDA批准文号

以岭药业发布公告称,近日收到美国FDA的通知,全资子公司向申报的塞来昔布胶囊(50mgl00mg200mg400mg规格)的新药简略申请(ANDA)已获得批准。ANDA即美国仿制药申请,申请获得美国FDA审评批准意味着申请者可以生产并在美国市场销售该产品。

塞来昔布为辉瑞原研产品,是新一代非甾体抗炎镇痛药,通过选择性抑制环氧化酶-2COX-2)来抑制前列腺素生成,达到抗炎症、镇痛的效果。塞来昔布胶囊于2002年在美国上市,由GD SEARLE LLC公司持有。

当前,美国境内塞来昔布胶囊的主要生产厂商有ApotexMylanTeva等。365体育网址:生产企业有辉瑞、恒瑞医药和正大清江制药三家,其中,恒瑞医药和正大清江制药均是以仿制4类获批,视同通过一致性评价。

IMS数据显示,塞来昔布胶囊美国市场的2018年度销售额约为18,931万美元。米内网数据显示,2018年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院终端,塞来昔布胶囊销售额突破10亿元。

公告还透露,截至目前,以岭药业在塞来昔布胶囊研发项目上已投入研发费用约2,270万元人民币。

(信息来源:新浪医药)Top

 

4.1.3 百济神州抗PD-1抗体药物替雷利珠单抗注射液正式处方销售

35日,哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授为当地一位复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者开出了百泽安®(通用名:替雷利珠单抗注射液)的处方,这也标志着目前来自全国超过160个城市的肿瘤患者已经可以在当地购买并使用上这款全球高品质的抗PD-1抗体药物,这其中还包括受此次新冠肺炎疫情影响最为严重的武汉市,切实保障了肿瘤患者在特殊时期的用药及治疗需求。与此同时,由中国初级卫生保健基金会联合百济神州发起的“为你,千方百济”患者援助项目也于36日正式开放申请,该项目旨在减轻符合相应医学及经济条件的、使用替雷利珠单抗注射液患者的经济负担,慈善援助药品由百济神州无偿捐赠。

(信息来源:生物谷)Top

 

4.1.4 天药股份甲泼尼龙片通过一致性评价

316日,天药股份发布公告称,近日,公司收到国家药品监督管理局核准签发的关于甲泼尼龙片(以下简称“该药品、本品”)的《药品补充申请批件》,批准该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价(以下简称“一致性评价”)。

甲泼尼龙片是一种激素类药品,临床应用广泛,主要用于治疗风湿性疾病、胶原疾病、皮肤疾病、过敏状态、眼部疾病、呼吸道疾病等。该药品由法玛西亚普强公司研发,目前是美国辉瑞旗下的产品,于1954年在美国上市,商品名为美卓乐(Medrol)。该药品365体育网址:已上市企业为天药股份和美国辉瑞。

公司甲泼尼龙片于20185月获得美国食品药品监督管理局ANDA(新药简略申请)批准。根据国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔20168号),公司甲泼尼龙片属于365体育网址:外共线,可根据国外批准资料申请365体育网址:一致性评价。因此,公司向国家药品监督管理局递交了365体育网址:外共线生产一致性评价申请,于20181221日获受理,并于近日获得《药品补充申请批件》,是365体育网址:首家通过甲泼尼龙片一致性评价的企业。截至目前,公司在甲泼尼龙片365体育网址:一致性评价研发项目上已投入研发费用约为466万元。

根据米内网全国放大版的医院数据(含城市公立医院、县级公立医院、城市社区医院、乡镇卫生院),2016-2018年甲泼尼龙片的销售额分别为2.6亿元、3.7亿元和4.4亿元,呈增长趋势。2018年公司甲泼尼龙片365体育网址:市场份额约占25%

(信息来源:新浪医药)Top

 

4.1.5 T细胞淋巴瘤新药!tipifarnib获FDA快速通道资格

Kura Oncology是一家临床阶段的生物制药公司,专注于肿瘤学精准药物的开发。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予其先导候选药物tipifarnib快速通道资格(FTD),用于治疗成人复发或难治性血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)、淋巴结外周T细胞淋巴瘤(TFH)。201912月,FDA还授予了tipifarnib一个FTD,用于治疗接受含铂化疗后病情进展、携带HRAS突变的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者。

tipifarnib是一种强效、高度选择性法尼基转移酶抑制剂,于201412月从杨森获得许可。法尼基化是一个关键的细胞信号传导过程,与癌症的发生和发展有关。目前,tipifarnib处于临床开发,用于多种实体肿瘤和血液学适应症的治疗。此前,该药已在超过5000例癌症患者中进行了研究,在特定患者亚组中表现出了令人信服和持久的抗癌活性,包括携带突变HRAS的鳞状肿瘤以及不携带突变HRAS的淋巴、骨髓和实体肿瘤。

(信息来源:生物谷)Top

 

4.1.6 癫痫重大进展!Valtoco(地西泮鼻腔喷剂)在美国上市

Neurelis是总部位于美国圣地亚哥的一家专科药商,专注于授权、开发和商业化用于治疗癫痫及其他中枢神经系统(CNS)疾病的药物。近日,该公司宣布,在美国市场推出癫痫新药Valtoco(地西泮鼻腔喷雾剂),该药于今年1月获得美国FDA批准,适应症为:作为一种急性治疗药物,用于治疗6岁及以上癫痫患者的间歇性、刻板性癫痫频繁发作活动(即癫痫丛集性发作、急性反复性癫痫发作),这种发作不同于患者通常的癫痫发作模式。Valtoco的独特配方融入了Intravail技术,可实现始终如一的可靠吸收,已被证明具有普遍的安全性和良好的耐受性。

值得一提的是,Valtoco是第一个也是唯一一个被批准用于6岁及以上癫痫患者癫痫丛集发作抢救性治疗的鼻腔喷雾剂。之前,Valtoco还被FDA孤儿产品开发办公室授予了为期7年的孤儿药专营权。直到最近,在医疗机构之外的批准方案只能作为直肠给药。因此,Valtoco鼻腔喷雾剂的上市,对癫痫社区来说是一个重大的进步。

丛集性或急性反复癫痫发作在癫痫患者的生活中既危险又极具破坏性,Valtoco将为这类患者提供一种安全可靠、耐受性良好、简单即用的鼻腔喷雾剂。

Valtoco是一种专利配方的diazepam(地西泮),融入了一种基于维生素E的溶液和Intravail®吸收增强技术的独特组合。之前,FDA已授予Valtoco孤儿药地位和快速通道地位。Intravail®经粘膜吸收增强技术可以无创性地输送多种蛋白质、肽和小分子药物。

(信息来源:生物谷)Top

 

4.1.7 全球首个纳米抗体药物!赛诺菲Cablivi获加拿大批准

赛诺菲(Sanofi)近日宣布,加拿大卫生部(Health Canada)已通过优先审查程序批准纳米抗体药物Cablivicaplacizumab),联合血浆置换和免疫抑制疗法,用于获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)成人患者的治疗。aTTP是一种罕见的血液疾病,会引起全身血管形成血栓,可能导致重要器官受损,并可能导致致命的并发症。Cablivi是加拿大批准的第一个专门治疗aTTP的药物。

Cablivi是全球获批的首个纳米抗体药物,同时也是首个专门治疗aTTP的药物。Cablivi可防止体内形成微血栓(血块),使患者恢复更快,减少与aTTP相关的一些并发症,并降低疾病复发率。

Cablivi由比利时生物技术Ablynx开发,赛诺菲于20181月豪掷48亿美元将Ablynx收购。Cablivi20188月在欧盟获得批准、于20192月在美国获得批准。在美国和欧盟Cablivi均被授予了治疗aTTP的孤儿药资格,并在美国被授予了快速通道资格和优先审查资格。现在,Cablivi是赛诺菲全球专业护理业务部门赛诺菲健赞的罕见血液病特许经营权的一部分。

Cablivi的活性药物成分为caplacizumab,这是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子(vWF)纳米抗体,能够阻断超大vWF多聚体(ULvWF)与血小板的相互作用,针对血小板聚集和随后发生的微小血凝块(microclot)的形成和积累具有立竿见影的效果。在aTTP患者中,这种微小血凝块能导致严重的血小板减少症、组织缺血和器官功能障碍。Cablivi的这种瞬间效应(immediate effect,即瞬间见效)在拆解潜在疾病进程的同时,能够保护aTTP患者出现疾病临床表现。

(信息来源:生物谷)Top

 

4.1.8 骨髓瘤口服新药!Karyopharm首创核输出抑制剂Xpovio III期临床成功

德琪医药合作伙伴Karyopharm Therapeutics是一家以肿瘤学为中心的制药公司,专注于发现和开发针对核转运及相关靶标的首创新型疗法,用于治疗癌症及其他重大疾病。近日,Karyopharm Therapeutics公司公布了首创选择性核输出抑制剂(SINEXpovioselinexor)治疗多发性骨髓瘤(MMIIIBOSTON研究的阳性顶线结果。

Xpovio的活性药物成分为selinexor,这是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂(SINE)化合物,通过结合并抑制核输出蛋白XPO1(又名CRM1)发挥作用,导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累,这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能,导致癌细胞选择性凋亡,同时不会对正常细胞造成显著影响。

20197月,XpovioFDA加速批准,联合地塞米松,用于既往接受过至少4种疗法且对至少2种蛋白酶体抑制剂(PI)、至少2种免疫抑制剂(IMiD)、一种抗CD38单克隆抗体难治的复发难治多发性骨髓瘤(RRMM)患者。值得一提的是,Xpovio是首个也是唯一一个获FDA批准的核输出抑制剂,同时是首个也是唯一一个获FDA批准用于对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗均难治的多发性骨髓瘤(MM)患者的处方药。此外,Xpovio也是自2015年以来首次针对骨髓瘤新靶点(XPO1)的批准药物。

今年2月,Xpovio的一份补充新药申请(sNDA)获美国FDA受理并授予了优先审查,该sNDA寻求加速批准Xpovio用于治疗先前接受过至少2种疗法的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者。FDA已指定处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020623日。

如果获得批准,Xpovio将成为治疗复发或难治性DLBCL的第一种口服方案。此前,FDA已授予Xpovio治疗该适应症的孤儿药资格和快速通道资格。该公司还计划在2020年向欧洲药品管理局(EMA)提交一份营销授权申请(MAA),请求有条件批准Xpovio用于相同的适应症。

目前,Karyopharm正在多个中后期临床研究中评估selinexor治疗一系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力,包括多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤(SEAL研究)、子宫内膜癌、复发性胶质母细胞瘤。

值得一提的是,20188月,德琪医药与Karyopharm Therapeutics达成战略合作,共同开发4款口服创新药物,包括3SINE XPO1拮抗剂Xpovioselinexor)、eltanexorverdinexor和一款PAK4NAMPT双靶点抑制剂KPT-927420191月,ATG-010Xpovio)治疗难治复发多发性骨髓瘤在中国获批临床批件,该药也是中国市场开发用于多发性骨髓瘤的首个选择性核输出抑制剂(SINE)。

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4.1.9 FDA批准首个直接解决皮质醇分泌过量的药物Isturisa(osilodrostat)

美国食品和药物管理局(FDA)近日批准Isturisa®osilodrostat,口服片剂),用于治疗库欣综合征(Cushings syndromeCS)成人患者,具体为:不能进行垂体手术、或已接受手术但仍然患病的成人患者。库欣综合征(CS)是一种罕见疾病,由肾上腺分泌过多的皮质醇引起。IsturisaFDA批准的第一个通过阻断11β-羟化酶和阻止皮质醇生物合成直接解决皮质醇过量产生的药物。

Isturisa®将提供1mg5mg10mg薄膜包衣片。Isturisa®的好处是它能够控制或使成人CS患者的皮质醇水平正常化,并具有可管理的安全性,使该产品成为CS患者有价值的治疗选择。

Isturisa由诺华开发。20197月,该公司将3款内分泌药物以3.9亿美元出售给了意大利制药公司Recordati,分别为:Isturisa2款肢端肥大症治疗药物Signiforpasireotide diaspartate)和长效药物Signifor LARpasireotide pamoate)。

在欧盟,Isturisa20201月获得批准,用于治疗成人内源性库欣综合征(CS)。Isturisa®的活性药物成分是osilodrostat,这是一种皮质醇合成抑制剂,通过抑制11-β羟化酶发挥作用,这种酶负责肾上腺皮质醇生物合成的最后一步。在美国和欧盟,Isturisa均被授予了孤儿药资格。

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4.1.10   首个国产三代EGFR-TKI!豪森创新药阿美替尼片即将获批上市

江苏豪森药业集团有限公司近日宣布,其自主研发的我国首个三代EGFR-TKI创新药阿美乐(甲磺酸阿美替尼片,almonertinibHS-10296)新药上市申请于20194月获得CDE承办受理,日前已完成技术审评,处于“在审批”状态,预计将于近期获批上市。

在我国肺癌患者中,有超过40%EGFR基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,使用一代EGFR-TKI治疗后,超过半数会发生T790M突变并耐药。因此,临床迫切需要开发新一代能克服耐药的高效低毒药物。

阿美乐®(甲磺酸阿美替尼片)是豪森药业自主研发的我国首个三代EGFR-TKI创新药。根据国家药监局网站显示,其新药上市申请于20194月获得CDE承办受理,并于同年5月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”被CDE纳入优先审评,日前已完成技术审评,处于“在审批”状态,预计将于近期获批上市。

作为第三代EGFR-TKI,阿美乐®(甲磺酸阿美替尼片)能够不可逆地、高选择性抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变,不仅显示出良好的疗效和安全性,且对脑转移的患者具有明显的临床优势。“无论从疗效还是安全性表现来看,阿美替尼都可作为非小细胞肺癌患者的优选治疗药物”,台湾大学肿瘤医学研究所杨志新教授表示,阿美替尼的获批上市不仅可以为患者带来直接的临床获益,还可减轻365体育网址:患者对进口药的依赖。

作为中国领先的创新型制药公司,豪森药业在抗肿瘤领域耕耘多年,2019年已经成功上市自主研发、用于治疗慢性髓性白血病(CML)的新一代靶向药物豪森昕福®(甲磺酸氟马替尼片)。阿美乐®(甲磺酸阿美替尼片)获批上市,将填补365体育网址:自主研发三代EGFR-TKI的市场空白,开启国产创新型靶向药物治疗新时代。尤其对于365体育网址:患者而言,其作为国产创新药,提高了药品可及性,为365体育网址:非小细胞肺癌患者带来长期生存的希望。

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4.1.11   诺华新一代S1P受体调节剂Mayzent获美欧加批准

诺华(Novartis)近日宣布,加拿大卫生部(Health Canada)已批准Mayzentsiponimod),用于治疗继发进展型多发性硬化症(SPMS)成人患者,具体为:存在以复发或炎症活动的影像学特征(例如,Gd增强的T1病灶或活动性、新的或扩大的T2病灶)为证据的活动性疾病患者,延缓身体残疾的发展。

在欧盟,Mayzent20201月获批上述相同的适应症;在美国,Mayzent20193月获批,用于复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的治疗,包括活动性SPMS、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、临床孤立综合征(CIS)。

值得一提的是,Mayzent是第一个被批准用于活动性疾病SPMS患者的口服药物,也是近15年来第一个被批准用于活动性疾病SPMS患者的治疗药物。该药已被证明能够有效延缓疾病进展,将解决活动性疾病SPMS患者群体中存在的一个显著未满足医疗需求。

Mayzent的活性药物成分为siponimod,这是一种新一代、选择性1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂,能选择性地与S1P1S1P5受体结合。当与淋巴细胞上的S1P1亚型受体结合时,siponimod可阻止淋巴细胞离开淋巴结,从而阻止其进入MS患者中枢神经系统(CNS),起到抗炎作用。此外,siponimod也能进入CNS,直接与其中的特定细胞(少突胶质细胞和星形胶质细胞)上的S1P5S1P1亚型受体结合,促进髓鞘再生和防止炎症。

除了美国、欧盟、加拿大之外,Mayzent201911月获得了澳大利亚治疗产品管理局(TGA)批准,治疗SPMS成人患者。诺华致力于将Mayzent带给全世界的患者,目前在瑞士、日本、中国的监管备案正在进行中。

Mayzent的成功对诺华至关重要,因为该公司另一款年销30亿美元的重磅MS口服药物Gilenya正面临着日益激烈的竞争。业界对Mayzent的商业前景非常看好,有分析师预计,Mayzent上市后的销售峰值将高达30亿美元。

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4.1.12   西安杨森旗下喜达诺®(乌司奴单抗)再获新适应症

312日,强生公司在华制药子公司西安杨森有限公司今日宣布旗下喜达诺®STELARA ®)的两种制剂,即用于皮下注射的乌司奴单抗注射液及用于静脉输注的乌司奴单抗注射液(静脉输注),获得中国国家药品监督管理局批准,适用于对传统治疗或肿瘤坏死因子α(TNFα)拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的成年中重度活动性克罗恩病(CD)患者。

喜达诺是365体育网址:获批的首个全人源“双靶向”白细胞介素12IL-12)和白细胞介素23IL-23)抑制剂,此次加速审批得益于国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会于2019529日将喜达诺®纳入到第二批临床急需境外新药名单中。

喜达诺®的用药方案为首次根据体重进行单次静脉输注(IV),以快速帮助改善病情;8周后开始进行90mg皮下注射,此后建议每1290mg皮下注射,以帮助持续控制病情。

2019年欧洲克罗恩病和结肠炎组织指南(European Crohn''s Colitis Organization)推荐喜达诺®可作为中重度克罗恩病治疗的一线生物制剂用药。凭借全新的白介素作用机制,喜达诺®具有快速起效和持续维持缓解的特点。喜达诺®新适应症的获批标志着中国克罗恩病治疗的重要进步,也将为我国克罗恩病患者,特别是中重度患者,提供了一种全新的治疗手段。

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4.1.13   Fetcroja(cefiderocol)在欧盟获批在即,已在美国上市

日本药企盐野义(Shionogi)近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)近日发布积极审查意见,建议批准新型抗菌药物Fetcrojacefiderocol,头孢地尔),用于治疗方案有限的成人患者(18岁及以上),治疗由需氧革兰氏阴性菌导致的感染。现在,CHMP的意见将由欧盟委员会(EC)进行审查,后者预计在未来2-3个月内做出最终审查决定。

在美国,cefiderocol(品牌名:Fetroja)于20191114日获得FDA批准,用于治疗选择有限或没有治疗选择的18岁及以上成人患者,治疗由下列易感革兰氏阴性微生物引起的复杂性尿路感染(cUTI,包括肾盂肾炎):大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌复合菌。此前,cefiderocol已被FDA授予合格传染病产品(QIDP)资格认定、快速通道资格认定、优先审查。

目前,cefiderocol(品牌名:Fetroja)已在美国上市销售。cefiderocol是首个被批准的具有铁载体功能的抗生素,能够克服革兰氏阴性菌对抗生素的许多耐药机制,通过抑制肽聚糖(细菌细胞壁的重要组成部分)的形成发挥作用。此外,cefiderocol是对世界卫生组织(WHO)确定的具有最高优先权的全部革兰氏阴性菌具有体外强劲活性的唯一可用的抗生素。

Fetroja/Fetcroja的活性药物成分为cefiderocol,这是一种新型的铁载体头孢菌素,具有独特的穿透革兰氏阴性菌(包括多药耐药菌)细胞膜的作用机制,具有克服碳青霉烯类抗药性三种主要机制(孔蛋白通道改变、β-内酰胺酶失活、外排泵过量产生)的独特能力。cefiderocol与三价铁结合,并通过细菌铁转运蛋白,通过细胞膜外膜被主动运输至细菌细胞内。这种特洛伊木马策略允许cefiderocol在细菌细胞周质中达到更高的浓度,在周质空间中与青霉素结合蛋白结合并抑制细菌细胞壁的合成。

体外研究显示,cefiderocol对世界卫生组织(WHO)确定的具有最高优先权的所有革兰氏阴性菌具有强劲活性,包括关键的耐碳青霉烯革兰氏阴性非发酵鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、难治性耐碳青霉烯肠杆菌科。cefiderocol开发用于死亡率很高且存在严重未满足医疗需求的疾病领域。

抗生素耐药性(AMR)是一个急需解决的健康负担。仅在美国和欧洲,每年就有5.6万人死于抗生素耐药感染。如果不采取任何措施,每年将有1千万人死于抗生素耐药感染,到2050年,全球经济负担将100万亿美元。

基于穿透革兰氏阴性菌细胞壁的独特方式,以及克服细菌对抗生素多种耐药机制的能力,cefiderocol上市后,将帮助填补一个非常重要的未满足医疗需求。

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4.1.14   FDA批准首个持续释放生物可降解植入物Durysta(比马前列素植入物)

艾尔建(Allergan)是一家拥有超过70年眼睛护理历史的全球领先制药公司。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准眼科药物Durystabimatoprost implant,比马前列素植入物)10mcg前房内给药的新药申请(NDA)。随着此次批准,Durysta成为首个也是唯一一个的前房内、生物可降解、持续释放植入物,用于开角型青光眼(OAG)或眼高压(OHT)患者降低眼内压(IOP)。在2III期研究中,DurystaOAGOHT患者的IOP较基线下降约30%。目前,艾尔建正在继续推进5III期研究,以进一步支持潜在的FDA标签增强以及世界其他地区的批准。

bimatoprost(比马前列素)是一种前列腺素类似物,可有效降低IOPDurysta(比马前列素植入物)是一种眼用药物递送系统,用于在前房内植入一种含10mcg比马前列素的可生物降解植入物,长期释放比马前列素,达到持续控制IOP的目的。该产品有望解决青光眼患者长期用药依从性的问题。

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4.1.15   结直肠癌靶向治疗!小野制药Braftovi三药方案在日本提交申请

野制药(Ono Pharmaceutical)近日宣布,已在日本提交了靶向抗癌药Braftovibinimetinib50mg胶囊;是一种MEK抑制剂)与Mektoviencorafenib15mg片剂;是一种BRAF抑制剂)联合Erbituxcetuximab,西妥昔单抗,一种抗人EGFR单抗)治疗不可切除性晚期或复发性BRAF突变结直肠癌(CRC)的补充申请。

Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种口服小分子BRAF抑制剂,Mektovi的活性药物成分encorafenib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEKBRAFMAPK信号通路(RAS-RAF-MEK-ERK)中的2种关键蛋白激酶。研究表明,这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中,如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌,这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。

在美国,Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600EBRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲,该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本,该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。

BraftoviMektoviArray BioPharma发现和开发。20196月,辉瑞以114亿美元将Array BioPharma收购。目前,辉瑞拥有2款药物在美国和加拿大的独家权利。20175月,小野制药从Array BioPharma授权获得2款药物在日本和韩国的独家权利,以色列制药公司Medison授权获得2款药物在以色列的独家权利,法国皮尔法伯集团(Pierre Fabre)授权获得2款药物在所有其他国家的独家权利,包括欧洲、拉美和亚洲(日本和韩国除外)。

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4.1.16   抗抑郁新药LY03005上市申请(NDA)获FDA受理

绿叶制药集团近日宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)对其自主研发的新化合物LY03005已完成立卷审查,并正式受理LY03005的新药上市申请(NDA)。该药物用于治疗抑郁症,也是绿叶制药在美国进入NDA阶段的第二个中枢神经新药。

LY03005是基于绿叶制药的新型化合物(NCE/NTE)平台开发的中枢神经系统独家产品。它是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺三重再摄取抑制剂(SNDRI),其中的一个活性代谢产物是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂(SNRI)。目前,绿叶制药已拥有涵盖LY03005化学成份、晶体形态及制剂的专利。化学成份及晶体形态的专利已在中国、美国、欧洲、日本及韩国等国家和地区获得。

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4.1.17   多发性硬化症新药!强生S1P1调节剂ponesimod申请上市

强生(JNJ)旗下杨森制药近日宣布,已向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份营销授权申请(MAA),寻求批准ponesimod用于复发型多发性硬化症(RMS)成人患者的治疗。

ponesimod是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1S1P1)调节剂,可功能性抑制S1P蛋白的活性,并将淋巴细胞束缚在淋巴结内,从而减少可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞的数量。在多发性硬化症(MS)患者中,淋巴细胞进入大脑损害髓鞘(myelin)。髓鞘是一种保护性鞘,能隔离神经细胞。髓鞘损伤可减缓或终止神经传导、产生多发性硬化症的神经症状和体征。

此次申请,基于头对头IIIOPTIMUM研究(NCT02425644)的结果。该研究在RMS成人患者中开展,比较了ponesimodAubagio(中文商品名:奥巴捷,通用名:teriflunomide,特立氟胺)的疗效、安全性和耐受性。Aubagio是赛诺菲的一款口服药物,早在20129月获得美国FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症(RMS),该药是一款行业领先的口服MS药物,已在全球超过70个国家和地区上市。在中国,Aubagio(奥巴捷)于20187月获批上市,是365体育网址:批准治疗多发性硬化症的首个口服疾病修正治疗药物。

值得一提的是,OPTIMUM研究是比较2种口服药物治疗RMS的首个大型对照头对头研究。数据显示,在研究的主要终点和多个次要终点方面,ponesimod20mg,每日一次)与Aubagio14mg,每日一次)相比均显示出优越性。

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4.1.18   糖尿病新药!诺和诺德Fiasp(速效门冬胰岛素)获加拿大批准

糖尿病巨头诺和诺德(Novo Nordisk)近日宣布,加拿大卫生部(Health Canada)已批准扩大Fiasp(速效门冬胰岛素,faster-insulin aspart)的适应人群,作为一种新的餐时胰岛素(mealtime insulin),用于2岁及以上儿科患者,治疗1型糖尿病和2型糖尿病。Fiasp是一种速效餐时胰岛素,将为加拿大的1型和2型糖尿病儿童患者群体提供一种有效的治疗方案,以支持最佳的餐时血糖控制。此外,加拿大卫生部还批准了Fiasp10mL小瓶)用于胰岛素输注泵,以改善血糖控制。

用药方面,对于儿科群体,建议在饭前(饭前0-2分钟)注射Fiasp。然而,当膳食摄入不确定时,也可以在餐后20分钟内(餐后给药)注射。此外,在晚餐时间给予Fiasp饭后注射时,建议密切监测血糖水平,以避免夜间低血糖。

Fiasp是目前唯一获批的新一代更快起效的餐时胰岛素,该药是门冬胰岛素(NovoRapid,品牌名:诺和锐)的一种新配方,添加了2种新赋形剂(维生素B3[提高吸收速率]L-精氨酸[增加稳定性]),可确保药物更及时、快速和更好的被吸收,从而使胰岛素更迅速的起效。与常规的门冬胰岛素相比,Fiasp更接近于无糖尿病患者进餐后的自然生理胰岛素反应。

Fiasp®在儿科患者中的批准是基于加拿大卫生部对ONSET 7研究数据的审查,该审查证实了Fiasp®在儿童中的有效性和安全性。Fiasp®胰岛素输液泵使用的标签变更是基于加拿大卫生部对ONSET 5研究数据的审查,该审查证实了Fiasp®用于胰岛素输注泵治疗成人糖尿病的安全性。

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4.1.19   首个肝癌双重免疫疗法!Opdivo+Yervoy组合获FDA加速批准

百时美施贵宝(BMS)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准抗PD-1疗法Opdivo(中文商品名:欧狄沃,通用名:nivolumab,纳武利尤单抗)1mg/kg与抗CTLA-4疗法Yervoyipilimumab,易普利姆玛)3mg/kg免疫组合方案(O1Y3组合),用于治疗先前接受过口服激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者。值得一提的是,Opdivo+Yervoy是首个也是唯一一个被批准用于晚期HCC患者群体的双重免疫疗法。

Opdivo+Yervoy是美国FDA批准的唯一一种双重免疫疗法,该疗法具有潜在的协同作用机制,针对2个不同的免疫检查点(PD-1CTLA-4),兵役互补的方式发挥作用。截至目前,Opdivo+Yervoy组合已获FDA批准用于治疗4种类型的癌症(黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌)。

在美国,Opdivo+Yervoy免疫组合疗法已被批准用于:(1)治疗不可切除性或转移性黑色素瘤;(2)一线治疗中高危晚期肾细胞癌(RCC)患者;(3)治疗12岁及以上儿童和成人微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌(CRC)患者;(4)先前接受过索拉非尼治疗的晚期HCC患者。

目前,百时美施贵宝正在开发Opdivo+Yervoy免疫组合用于多种类型肿瘤的治疗。20201月,Opdivo+Yervoy组合疗法一线治疗无EGFRALK基因组肿瘤畸变的转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的补充生物制品许可申请(sBLA)获美国FDA受理,并正在进行优先审查,处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020515日。

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4.1.20   全球第二款RNAi药物Givlaari获欧盟批准

Alnylam制药近日宣布,欧盟委员会已批准Givlaarigivosiran)用于治疗12岁及以上青少年和成人的急性肝卟啉症(AHP)。在美国,Givlaari201911月获得批准,用于治疗AHP成人患者。该药通过皮下注射给药,每月一次,剂量根据实际体重(2.5mg/kg)而定,由医疗专业人员给药。

AHP是一种极为罕见的遗传性疾病,其特点是虚弱,可能危及生命,对部分患者来说,疾病的慢性表现会对其日常功能和生活质量产生负面影响。AHP分为4个亚型:急性间歇性卟啉症(AIP)、遗传性粪卟啉症(HCP)、混合型卟啉症(VP)、ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。每种类型的AHP都是由于基因缺陷导致肝脏缺乏产生血红素所需的某些酶,从而导致体内卟啉积累到毒性水平。

Givlaari是首个也是唯一一个被证明能预防AHP发作、减少慢性疼痛和提高生活质量的药物。在欧盟,Givlaari通过加速评估程序获得批准,之前被授予了PRIME资格。在美国,Givlaari通过优先审查程序获批,之前被授予了突破性药物资格。此外,Givlaari在欧盟和美国均被授予了孤儿药资格。

结果显示,该研究达到了主要终点和多个次要终点:(1)与安慰剂相比,Givlaari治疗将AIP患者复合卟啉症发作的年发生率降低了74%;在6个月治疗期间,Givlaari组有50%患者没有发生复合卟啉症发作,安慰剂组仅为16.3%。(2)与安慰剂相比,Givlaari显着改善了AIP患者报告的每日最剧烈疼痛(p0.05)。(3)与安慰剂相比,Givlaari减少了血红素的使用、降低了尿液中2种具有神经毒性的血红素中间体——氨基乙酰丙酸和胆色素原的水平。(4)与安慰剂相比,接受Givlaari治疗的患者中有更高比例的患者报告整体健康状况、疼痛、日常功能、生活质量具有明显改善。(5)安全性方面,接受Givlaari治疗的患者中,最常见的不良反应是注射部位反应(36%)、恶心(32.4%)、疲劳(22.5%),其他不良反应(发生率比安慰剂高出至少10%)包括转氨酶升高、皮疹、肾小球滤过率降低。

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4.1.21   重磅口服抗炎药Otezla第3个适应症在欧盟批准在即

欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)近日发布积极审查意见,建议批准安进口服抗炎药Otezlaapremilast),用于适合系统疗法的成人患者,治疗与白塞病(Behcet''s diseaseBD)相关的口腔溃疡。现在,CHMP的意见将递交至欧盟委员会(EC)审查,后者将在未来2-3个月内做出最终审查决定。在美国,Otezla20197月获得FDA批准,用于成人治疗与白塞病(BD)相关的口腔溃疡。

白塞病(BD)是一种罕见的慢性多系统炎症性疾病,很难治疗。口腔溃疡是该病最常见的症状,发生在几乎所有(98%以上)白塞病患者身上,反复发作使人虚弱,可对患者的生活质量产生严重的负面影响。

Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4PDE4)抑制剂,该药是第一种也是唯一一种获得监管批准治疗与白塞病(BD)相关口腔溃疡的药物。自2014年首次上市以来,Otezla在全球范围内已获批三种治疗适应症:(1)治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者;(2)治疗活动性银屑病关节炎成人患者;(3)治疗与白塞病相关口腔溃疡的成人患者。特别值得一提的是,在治疗银屑病和银屑病关节炎方面,Otezla是目前唯一的一种口服、非生物类疗法。

Otezlaapremilast)是一种口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂,在细胞内调控促炎症和抗炎介质的网络。PDE4是一种环磷酸腺苷(cAMP)特异性PDE,是炎性细胞中主要的PDEPDE4抑制导致细胞内cAMP水平升高,这被认为可间接调节炎症介质的产生。Otezla在患者中发挥治疗作用的具体机制尚不明确。

Otezla原本是新基的一款重磅药物,2018年全球销售额超过16亿美元。20191月,百时美施贵宝宣布740亿美元收购新基。作为与美国联邦贸易委员会(FTC)达成一致裁决意见的一部分,Otezla被剥离。20198月,安进宣布以132亿美元收购Otezla,并于20191121日完成交易。根据安进发布的2019年业绩报告,Otezla在约5周时间内带来了1.78亿美元的销售额。

根据新基发布的业绩报告,Otezla2019年第一、第二、第三季度销售额分别为3.89亿、4.93亿、5.47亿美元,前三季度总计14.29亿美元。据此推测,Otezla2019年的全球销售额在20亿美元。

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4.1.22   滤泡性淋巴瘤(FL)新药!FDA授予新型PI3Kδ/CK-1ε双效抑制剂umbralisib第4个孤儿药资格

TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导疾病患者开发创新疗法的生物制药公司。近日,该公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予umbralisibTGR-1202)治疗滤泡性淋巴瘤(FL)的孤儿药资格(ODD)。FL是非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种典型的生长缓慢或惰性类型,是最常见的惰性淋巴瘤,约占所有NHL病例的20%。在美国,每年确诊约1.5万例FL新病例。

umbralisib是一种磷酸肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ)和酪蛋白激酶1ε(CK-1ε)双效抑制剂,此前,FDA已授予umbralisib孤儿药资格(ODD),治疗所有3种边缘区淋巴瘤(MZL)患者:淋巴结、淋巴结外、脾脏MZL。此外,FDA还授予了umbralisib治疗既往已接受至少一种抗CD20疗法的复发性或难治性MZL成人患者的突破性药物资格(BTD)。

今年1月,TG公司宣布已启动向美国FDA滚动提交新药申请(NDA):寻求加速批准umbralisib,用于先前已接受治疗的边缘区淋巴瘤(MZL)和滤泡性淋巴瘤(FL)患者。该公司已收到FDA的指导,即MZLFL适应症提交单份DNA是可以接受的。该公司预计,将在2020年上半年完成NDA的滚动提交。

umbralisib是一种口服、每日一次的PI3Kδ和CK1-ε双效抑制剂,这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型(α、β、δ和γ),其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达,常与B细胞相关淋巴瘤有关。

umbrasibPI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力,并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε(CK1-ε),这可能具有直接的抗癌作用,也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。

当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关,如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比,umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。

umbralisib已在血液系统恶性肿瘤的临床前模型和临床研究中证明了其活性。目前,在CLLNHL患者中开展的IIb期和III期试验正在继续评估umbralisib的治疗潜力。

除了umbralisib之外,TG公司也正在开发一款单抗药物ublituximabTG-1101),这是一种糖工程化嵌合IgG1单克隆抗体,靶向CD20,目前处于III期临床开发,评估治疗癌症(慢性淋巴细胞白血病[CLL]、非霍奇金淋巴瘤[NHL])和非癌症(多发性骨髓瘤[MM])适应症。此外,TG公司还有多款资产进入了I期临床,包括PD-L1单抗TG-1501、共价结合布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂TG-1701等。

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4.2  研发进展

 

4.2.1 胆管癌精准治疗!信达生物FGFR抑制剂pemigatinib中国注册试验完成首例给药,在美欧已进入审查

信达生物制药(Innovent Biologics)是一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、自身免疫、代谢疾病等重大疾病的创新药物的生物制药公司。近日,该公司宣布,其FGFR1/2/3抑制剂pemigatinib(研发代号:IBI375)的2期关键性注册临床研究完成中国首例患者给药。该项研究的目的是评估pemigatinib在既往至少接受过一线系统治疗、成纤维细胞生长因子受体2FGFR2)基因融合或重排的中国晚期胆管癌患者中的有效性和安全性。

pemigatinibIncyte公司发现,这是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂,在临床前研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。

201812月,信达生物与IncyteIncyte发现并研发的三个临床试验阶段候选药物达成战略合作,包括pemigatinibFGFR1/2/3抑制剂)、itacitinibJAK1抑制剂)、parsaclisibPI3Kδ抑制剂)。根据协议条款,信达生物获得了在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区对这三个候选药物在血液病和肿瘤治疗领域进行开发和商业化的权利。

201911月,美国食品药品监督管理局(FDA)正式受理Incyte公司递交的pemigatinib用于治疗复发的FGFR2基因融合或重排的局部晚期胆管癌的新药申请(NDA),并授予其优先审评资格。根据美国处方药使用者费用法案(PDUFA),预计pemigatinib在美国获批的日期为2020530日。此前,pemigatinib已获得FDA“突破性疗法认定”,用于治疗既往经治的晚期/转移性或不可切除的FGFR2基因易位型胆管癌。此外,FDA还授予pemigatinib孤儿药认定,用于治疗胆管癌。这类认定一般授予计划用于安全有效地治疗、诊断或预防影响20万人以下的罕见疾病的研究化合物。

20201月,欧洲药品管理局(EMA)正式受理Incyte公司递交的pemigatinib的营销授权申请(MAA),用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法后病情复发或难治、携带成纤维细胞生长因子受体2FGFR2)融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(cholangiocarcinoma)成人患者。EMA已确认MAA中的材料足够完整,已启动正式的审查程序。

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4.2.2 肺癌精准治疗!强生EGFR-MET双特异性抗体疗法JNJ-6372获FDA突破性药物资格

强生(JNJ)旗下杨森制药近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已授予JNJ-61186372JNJ-6372)突破性药物资格(BTD),用于治疗接受含铂化疗后病情进展、表皮生长因子受体(EGFR)第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

JNJ-6372是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-间质表皮转化因子(MET)双特异性抗体,靶向激活和耐药EGFRMET突变及扩增。该药是强生与丹麦Genmab公司合作基于DuoBody平台研发。目前,针对EGFR20号外显子有插入突变的肺癌患者,尚无FDA批准的靶向疗法。

EGFR20号外显子有插入突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,通常对EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗不敏感,与更常见的EGFR突变(19号外显子缺失/L858R替代)的患者相比,预后更差。目前,这类患者群体的护理标准是常规细胞毒性化疗。

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4.2.3 新药乃孜来颗粒获批进入临床研究

由中国科学院新疆理化技术研究所研究员阿吉艾克拜尔·艾萨课题组研发的中药6.1类新药乃孜来颗粒,于33日获得国家药品监督管理局颁发的临床试验通知书,同意开展临床试验。

乃孜来颗粒源于维吾尔医经典临床经验方,由天山堇菜、一枝蒿、莴苣子等八味药材组成。植物天山堇菜,分布于新疆等地,具有祛风清热,解毒消肿之功效。主治感冒发热,疔疮痈肿,淋巴结肿大。

本颗粒具有清除热性乃孜来的功能,临床用于热性乃孜来引起的恶寒发热,咳嗽,口干,咽痛,鼻塞,头痛,神疲乏力,肌肉酸痛。乃孜来颗粒按照我国中药新药注册要求,研究团队完成了药学、药效、毒理、临床方案设计等全部临床前研究工作,并在民族药关键技术与工艺工程研究中心开展多批次的中试研究,对新药工艺与工程数据全面采集分析,制定出产业化工艺流程,建立了新药生产过程实时质量控制方法。主要药效学研究证实乃孜来颗粒在相关动物模型中具有良好的解热消炎、止咳化痰、止痛和抗菌抗病毒作用。急性毒性和长期毒性试验表明其临床用药安全。

乃孜来颗粒已申请中国专利一件,并先后获得十三五“重大新药创制”科技重大专项、自治区重大科技专项、中科院药物创新研究院自主部署项目、中科院青年创新促进会等的资助。

(信息来源:新疆理化所)Top

 

4.2.4 多发性骨髓瘤新药!武田口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro(伊沙佐米)III期临床延长无进展生存期

日本药企武田(Takeda)近日公布了评估口服蛋白酶体抑制剂Ninlaroixazomib,伊沙佐米)治疗多发性骨髓瘤(MMIIITOURMALINE-MM2研究(NCT01850524)的结果。

这是一项国际性、随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期临床试验,在705例新诊断的、不符合移植条件的多发性骨髓瘤(MM)成人患者中开展,比较了Ninlaro联合来那度胺和地塞米松三药方案、与安慰剂联合来那度胺和地塞米松方案的疗效和安全性。研究的主要终点是无进展生存期(PFS),关键次要终点包括完全缓解率(CR)、疼痛缓解和总生存期(OS)。

结果显示,与安慰剂+来那度胺+地塞米松治疗组相比,Ninlaro+来那度胺+地塞米松治疗组中位无进展生存期延长了13.5个月(mPFS35.3个月 vs 21.8个月;HR=0.83p=0.073),但未达到统计学显著性阈值。该研究中,Ninlaro的安全性与该药现有处方信息基本一致。

Ninlaro是全球上市的首个口服蛋白酶体抑制剂,于201511月首次获得美国FDA批准,联合来那度胺和地塞米松,用于治疗先前接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。截止目前,Ninlaro已在美国、日本、欧盟等60多个国家获得批准,还有10多个国家的监管申请文件正在审查中。目前,Ninlaro正开发用于多发性骨髓瘤的多种治疗环境。

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4.2.5 抗炎细胞疗法remestemcel-L计划在中美欧澳同步评估

Mesoblast Ltd是一家总部位于澳大利亚墨尔本的生物技术公司,该公司是同种异体(通用型)细胞疗法的全球领导者,致力于开发以细胞为基础的再生治疗产品。近日,该公司宣布,计划在美国、澳大利亚、中国、欧洲评估其同种异体间充质干细胞(MSC)候选疗法remestemcel-L治疗由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)患者。该公司正在积极与政府和监管部门、医疗机构和制药公司商讨实施这些活动。

remestemcel-L是一种同种异体间充质干细胞(MSC),来源于不相关供体骨髓中分离的MSC并进行培养扩增制备而成。remestemcel-L具有免疫调节作用,通过下调促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生、并能将自然产生的抗炎细胞招募到相关组织中,来对抗与多种疾病相关的炎症过程。

remestemcel-L通过静脉注射给药,目前正在多项临床试验中,评估治疗多种炎症性疾病,包括老年肺部疾病患者、成人和儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病(aGVHD)。目前,remestemcel-L治疗儿童类固醇难治性aGVHD的生物制品许可申请(BLA)正在接受美国食品和药物管理局(FDA)的审查。

remestemcel-L有潜力应用于急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的治疗,这是导致新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者死亡的主要原因。这一点得到了最近在中国开展的一项由研究者发起的临床研究的结果支持。该研究报告称,使用同种异体MSC移植在所有7COVID-19肺炎患者中治愈或改善了功能结果。

此外,在对60例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者随机对照研究的事后分析中,remestemcel-L输注具有良好的耐受性,显著降低炎症生物标志物,显著改善炎症生物标志物升高患者的肺功能。由于新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中同样的炎性生物标记物也升高,这些数据表明remestemcel-L可能用于治疗COVID-19引起的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。这项COPD研究结果已提交一个国际会议,其全部结果将很快提交出版。

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4.2.6 靶向CCR5治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)!CytoDyn新型单抗leronlimab申请开展II期临床试验

CytoDyn是一家专注于开发新型人源化CCR5拮抗剂leronlimabPRO140)用于多种治疗适应症的后期临床阶段生物技术公司。近日,该公司宣布,已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份新药临床试验申请(IND),开展一项II期临床试验,评估leronlimab治疗对因感染新型冠状病毒肺炎(COVID-19)而出现呼吸系统并发症的患者。

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染可迅速发展为严重肺炎,甚至因免疫功能过度活跃包括急性呼吸窘迫综合症(ARDS)而死亡。此次申请开展的II期临床试验,主要针对感染SARS-CoV-2后出现轻度至中度呼吸系统疾病的成人患者。CytoDyn公司正在协商加快在美国纽约和旧金山建立治疗诊所。

这是一项单臂、开放标签、多中心II期研究,旨在评估leronlimab对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的轻中度呼吸道疾病症状患者的安全性和疗法。研究中,leronlimab每周皮下注射700mg,研究包括筛查期、治疗期和随访期三个阶段。

IncellDX首席执行官兼CytoDyn顾问Bruce Patterson医学博士解释道:“leronlimab可抑制调节T细胞(Treg)向炎症区域的迁移,Treg可以抑制对病原体的先天免疫反应。最重要的是,巨噬细胞的迁移以及包括肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-6在内的炎性细胞因子的释放(细胞因子风暴)是导致一些患者肺部严重损伤的原因。leronlimabCCR5结合可改变巨噬细胞的迁移和细胞因子的产生。综上所述,leronlimab的上述作用可能降低COVID-19中重度病例的发病率和死亡率。IncellDX已经开发出一套诊断方法,用于监测leronlimab对这些危重患者免疫系统的影响。”

leronlimabPRO140)是一种人源化IgG4单克隆抗体,可靶向阻断趋化因子受体5CCR5),这是一种细胞受体,在HIV感染、肿瘤转移和其他免疫介导疾病(包括NASH)中发挥多种作用。

目前,CytoDyn公司正在开展leronlimab的一项II期临床研究,进一步支持一个观点:即植入细胞上CCR5受体对aGvHD的发展至关重要,以及阻断该受体识别特定的免疫信号分子是缓解aGvHD的可行方法。在美国,FDA已授予leronlimab预防GvHD的孤儿药资格。

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4.2.7 Adv. Biosys:科学家设计“超级”红细胞,可靶向输送药物

麦克马斯特大学(McMaster University)的一组物理学家开发了一种改造红细胞的方法,这样红细胞就可以用来将药物分发到全身,这些药物可以专门针对感染或治疗癌症或阿尔茨海默氏症(Alzheimer''s)等灾难性疾病。

经过改造的红细胞可以在体内循环数周,寻找特定的目标,包括细菌、肿瘤或器官。

发表在《Advanced Biosystems》杂志网络版上的这项技术,解决了目前药物传递方法的一个主要问题。目前的药物传递方法使用合成分子,无法达到特定的靶点,或者被身体排斥。

我们称这些红细胞为超级红细胞。我们认为它们可以作为完美的隐形药物载体,智胜我们的免疫系统。

研究人员已经开发出一种方法来打开红细胞,修改其外壁,并用药物分子取代其内容物,然后将其注射回体内。

这种混合红细胞的外观和行为与正常的红细胞类似,但它有一个可以附着在细菌上的粘性表面,例如,它可以在需要抗生素的地方打开并释放抗生素。

“我们把合成材料和生物材料结合起来,创造了一种新的结构,这是以前从未用这种方式做过的,”麦克马斯特大学物理与天文系研究生、主要作者Sebastian Himbert说。“整个过程非常高效,在实验室里一天就可以完成。”

研究人员认为,这种定向给药方法可以帮助减少剂量,从而减少潜在的副作用。这对于治疗癌症和阿尔茨海默病的强效药物以及治疗潜在耐药细菌感染的药物尤其重要。

(信息来源:生物谷)Top

 

4.2.8 艾尔建/Editas体内基因编辑疗法完成首例患者给药

34日,艾尔建和Editas Medicine联合宣布,基因疗法AGN-151587EDIT-101)用于遗传性失明疾病Leber氏先天性黑蒙症10型(LCA10)的1/2期临床已完成首例患者给药。这是世界上第一个在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物。

Leber氏先天性黑蒙症(LCA)是一组遗传性视网膜变性疾病,由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明的最常见原因,10万名儿童中会有3人受到影响。该疾病一般出现在儿童时期,并导致严重的视力丧失和潜在的失明。LCA最常见形式为LCA10,约占所有患者的20%-30%,目前没有可用的治疗选择。

LCA10是由中心体蛋白290CEP290)基因突变引起,该突变导致眼部感光细胞变性。AGN-151587是一种基于CRISPR技术的在研疗法,其使用了AAV5病毒载体装载了由U6聚合酶III启动子控制的两个指导RNAgRNA),gRNA-323gRNA-64,以及通过光受体特异性GRK1启动子表达的金黄色葡萄球菌Cas9。通过视网膜下注射给药,将该基因编辑机制直接传递至感光细胞,旨在消除CEP290突变,恢复正常的蛋白表达、感光功能,最终恢复视力。

(信息来源:新浪医药)Top

 

4.2.9 淋巴瘤重磅进展!ROR1靶向单抗cirmtuzumab+BTK抑制剂Imbruvica完全缓解率50%、临床受益率100%

Oncernal Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司,致力于开发新型肿瘤疗法,用于治疗医疗需求严重未满足的癌症,其药物开发的重点聚焦于与癌症发生或发展相关的有前景但尚未被开发的生物学通路。近日,该公司公布了cirmtuzumab联合Imbruvicaibrutinib,依鲁替尼)治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCLI/IICIRLL研究的最新数据(截至202036日数据截止日)。

cirmtuzumab是一种靶向抑制受体酪氨酸激酶样孤儿素受体1ROR1)通路的单克隆抗体。Imbruvica则是一种每日口服一次的首创布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂,由艾伯维旗下公司Pharmacyclics与强生旗下杨森生物技术公司联合开发和商业化。

CIRLL研究入组的R/R MCL患者先前接受过多种疗法(中位数:2种),包括化疗、自体干细胞移植(SCT)、自体SCTCAR-T疗法、自体SCT和同种异体SCTImbruvica和利妥昔单抗治疗。结果显示,中位随访6.4个月,在12例可评估患者中,根据恶性淋巴瘤CHESON疗效评判标准,完全缓解率(CR)为50%6/12)、部分缓解率(PR)为33%4/12)、疾病稳定率(SD)为17%2/12)、最佳客观缓解率(ORR=CR+PR)为83%、临床受益率(CR+PR+SD)为100%

6CR患者中,有1例经CT扫描确认为完全代谢缓解(CMR),其骨髓活检尚待完成。全部6CR患者继续保持完全缓解,有1例维持完全缓解已超过21个月。值得一提的是,6CR患者中,有4例在接受cirmtuzumabImbruvica联合治疗4个月内实现完全缓解。该研究中,cirmtuzumabImbruvica联合治疗具有良好的耐受性,不良反应与Imbruvica单药治疗一致。无剂量限制性毒性、无停药、无cirmtuzumab引起的严重不良反应。

cirmtuzumab是一种靶向ROR1的单抗,ROR1是肿瘤治疗的一个潜在有吸引力的靶点,这是一种癌胚抗原,通常不在成人细胞上表达,当被激活并在肿瘤细胞上表达时,会赋予肿瘤生存和适应优势。

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,靶向ROR1上的关键表位是特异性靶向ROR1表达肿瘤的关键。cirmtuzumab便是根据这一发现开发,该抗体可结合ROR1的关键表位,ROR1在许多不同的癌症中高度表达,但在正常组织中不表达。临床前研究表明,cirmtuzumabROR1结合时,可阻断WNT5A信号传导,抑制肿瘤细胞增殖、迁移和存活,诱导肿瘤细胞分化。

目前,cirmtuzumab正处于临床开发阶段。cirmtuzumab联合Imbruvica治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病(CLL)正在开展I/II期临床试验中。此外,cirmtuzumab联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌正在开展I期临床试验。

(信息来源:生物谷)Top

 

 

 

5    运作管理

 

5.1  流通连锁

 

5.1.1 医保改革将结构性重塑医疗市场

近日,有关医保改革的最高级别纲领性文件——《中共中央 国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》正式发布了。《意见》从总体要求、待遇、筹资、支付、监管、供给侧改革、优化管理服务和组织保障等八个方面给予了指引,明确了5年和10年的不同阶段目标,最终“全面建成以基本医疗保险为主体,医疗救助为托底,补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系”。

从整体来看,《意见》明确了医保制度未来发展的五大趋势:管理层级上抬、回归风险共担、加强托底安全网、建设多元复合支付制度和深化供给侧改革。

首先,从管理层级上抬来看,主要因应的是三个方面:第一,应对部分地区可能会出现的收不抵支的困境,提高统筹层次之后,扩大后的统筹地区更容易进行基金平衡。第二,提高监管能力,随着医联体和医共体的发展,原先以县为单位的统筹模式显然无法进行监管,只有提高统筹层次才能保证自身的谈判能力。第三,提高管理能力,在医保支付改革深化后,建立多元复合支付模式需要在一个更高统筹层次下才更容易推进。

当然,管理层级的上抬不仅有助于因应上述问题,也有助于医保待遇清单全国统一、医药集采等改革更方便的贯彻,尤其是在市场统筹之后进行垂直管理,将大大提升管理能力。

另一方面,随着医保统筹层次的提高,预算管理将进行改革,预算管理将进行绩效考核,并根据服务模式的改变试点跨区域预算管理,探索平衡不同地区的医保基金预算。这将促进预算的精细化管理,进一步推动医疗机构的内部改革。

其次,回归风险共担将是医保制度改革的重点。由于历史原因,中国的个人账户制度有其合理性,在建立之初也起到了促进筹资的作用。但个帐总体还是有违风险共济的医疗保险制度初衷,其改革方向将符合整体趋势。《意见》明确了“逐步将门诊医疗费用纳入基本医疗保险统筹基金支付范围,改革职工基本医疗保险个人账户,建立健全门诊共济保障机制”。这意味着门诊统筹在将来会全面推开,职工医保个帐将逐步改革,未来首先是规模缩小,最后有可能完全取消。

再次,医保将推动托底安全网的建设,风险共济之后,统筹资金的能力将获得加强,将“强化基本医疗保险、大病保险与医疗救助三重保障功能,促进各类医疗保障互补衔接,提高重特大疾病和多元医疗需求保障水平”。在基本医保之外,大病保险和医疗救助将是第二和第三层保障,这是政策设定的安全托底。在这次疫情的影响下,《意见》也明确了“在突发疫情等紧急情况时,确保医疗机构先救治、后收费……探索建立特殊群体、特定疾病医药费豁免制度,有针对性免除医保目录、支付限额、用药量等限制性条款,减轻困难群众就医就诊后顾之忧”。

值得注意的是,《意见》强调了“统筹医疗保障基金和公共卫生服务资金使用,提高对基层医疗机构的支付比例,实现公共卫生服务和医疗服务有效衔接”。如果未来统筹医保和公卫资金的使用,这意味着医保监管将进入公卫领域,公卫服务和医疗服务将整体纳入监管体系,这对市场会产生影响,改变现有公卫的运营模式。

当然,多层次医疗保障体系也鼓励基本医保之外其他形式的医疗保障,特别是“加快发展商业健康保险,丰富健康保险产品供给,用足用好商业健康保险个人所得税政策,研究扩大保险产品范围。加强市场行为监管,突出健康保险产品设计、销售、赔付等关键环节监管,提高健康保障服务能力”。商保可以为那些愿意升级的用户提供更高的保障,但这脱离了基本医保的范畴,365体育网址:的交由市场来解决。

值得注意的是,医疗互助也被纳入了多层次保障的范畴,这意味着医疗互助将被纳入监管范围。这一方面有助于医疗互助的合规化,另一方面也对野蛮生长的医疗互助带来冲击。

而在医保支付方式改革上,《意见》提出了几个重点,也是最值得市场关注度。第一,明确了医保目录动态调整,这意味着医保将持续调整药品耗材的产品价格,未来集采和谈判将常态化。第二,医保总额管理将进行改革,“科学制定总额预算,与医疗质量、协议履行绩效考核结果相挂钩”,未来总额将和考核挂钩,不再是当年花完额度第二年就可以扩大总额规模这样的模式了,而是根据医疗质量和绩效来评估再确定第二年的总额,这推动粗放式管理的医院向精细化管理转型。第三,推行以按病种付费为主的多元复合式医保支付方式,DRG等多种模式将逐步推出,按项目付费模式将逐步退出。第四,医联体的监管将进行改革,“探索对紧密型医疗联合体实行总额付费,加强监督考核,结余留用、合理超支分担”。这第一次明确了医联体实行总额付费,医联体内的医保额度可以自由调配,利好医联体内的牵头医院。

再次,深化供给侧改革主要是配合医保改革的目标,这主要包括集采、医保支付价、引导服务和药品规范发展以及推进医疗服务能力提升。其中,“加强医疗机构内部专业化、精细化管理,分类完善科学合理的考核评价体系,将考核结果与医保基金支付挂钩”,这将推动医院管理的精细化,支付方的指引能力也得到了加强。

最后,医保改革也离不开监管能力的提升,而监管模式也将创新,从《意见》来看,主要分为三个方面:强制信披、绩效评价和社会监督。

第一,最好的监管就是被监管对象的透明化,“建立监督检查常态机制,实施大数据实时动态智能监控。完善对医疗服务的监控机制,建立信息强制披露制度,依法依规向社会公开医药费用、费用结构等信息”。强制信披制度一旦建立,医保监管将更容易从数据入手,进行动态监管。

第二,医保基金绩效评价体系将监管和绩效挂钩,有助于医疗机构更精细化管理内部,减少不合理医疗行为。

第三,社会监督不仅是从外部加强监管,也将建立社会评价体系。长期以来,医保和经办机构是主要的监管机构,市场上缺乏类似发达国家那样的第三方评价机构,医保监管缺乏多维度监管的辅助,特别是通过对医疗服务的数据进行持续分析,从而有助于监管当局做出准确的判断。未来一旦第三方评价展开,市场监管将更上一层。

总之,随着医保改革的纲领性文件出台,医保改革将在未来5-10年迎来持续的发展,这将从根本上重塑医疗服务和药品耗材市场。

(信息来源:村夫日记)Top

 

5.2  药企管理

 

5.2.1 中国医药产业进军高端制造的4大推动力

突发在神州大地的新冠肺炎疫情,让中国经济和社会活动不得已按下了暂停键。部分制造型企业面临着复工时间推迟、交通运输不畅、硬性成本支出不断、原订单交付受阻、新订单未知等困难和挑战。

3月初,中共中央政治局常务委员会召开会议,研究当前新冠肺炎疫情防控和稳定经济社会运行重点工作,并点名“新基建”,“新”表现在新科技、大数据、万物互联、人工智能等方面。就医药产业而言,也正朝着“新”方向努力,转换旧动能,迈入高端制造。医药产业新旧动能的转换,离不开投资、技术、政策和人才这4大方面的因素。

■投资——资本的力量

资本的力量有多大?有人说,春江水暖鸭先知;也有人说,有钱能使鬼推磨;还有人将资本的力量比喻为“活力之源”、“成长之路”、“腾飞之翼”、“规范之道”及“未来之光”。任何行业的发展离不开资本的推动,医药产业也不例外。

公开数据显示:自2017年开始,365体育网址:创新药行业的融资金额快速增长。2018年达到991.24亿元,相比2017年同期的218.16亿元增长354%2019年365体育网址:创新药行业总融资金额更是高达1488.34亿元,融资事件发生447次,单次平均融资额为3.33亿元。

进入2020年,医药制造行业的商务合作(指BD和投融资)热度不减。比如:129日,位于武汉的CDMO企业喜康生物获得港股上市汽车经销商企业意大利控股的认购;218日,高瓴资本对CDMO头部企业凯莱英增资23.11亿元;同日药明生物的疫苗CDMO子公司药明海德宣布与一家全球疫苗巨头达成30亿美元的合作,并将在爱尔兰新建一座疫苗专用生产基地供应全球市场。

显然,投融资的高热度为中国医药产业的发展提供了充足的资金支持。同时我们不禁要问,钱都去哪儿了?相信很多人会脱口而出:都花费在临床前研究、临床试验以及注册申报及商业化生产方面,其中临床试验占了大头……

如果再追问一下,每个模块具体是怎么花的,除了人力成本还有哪些成本?相信也有一部分人说得出:临床前研究需要建立符合GLP标准的实验室,比如购买模式动物、试验试剂,构建合适的动物模型,开展安评、毒理研究……;进入了临床试验,需要付给临床中心研究费用,还得为受试患者提供诊断及用药费用,还有付给第三方(CRACRC、统计师……)的费用;注册申报需要写长达数千页的报告,需要与多个部门沟通的成本。

退一步讲,这些工作算不上“新玩意”。但是如果要在此前的基础上,进一步提高质量和效率,并降低成本加快进程,显然离不开一个以科技、数据、万物互联、人工智能等融合的医药新“基建”体系,来推动医药产业向更高层级迈进。而这背后,都需要依赖资本的力量。

■技术——创新药开发

众所周知,我国的制药产业在过去很长一段时间是以化学仿制药为主。相比跨国药企在研发方面的投入,365体育网址:药企在改方面的投入严重不足。随着近年来上市药企的研发支出不断提高,创新药企业如雨后春笋,也间接推动了医药产业向高端制造发展。

这是属于创新药的时代。从技术层面讲,新药开发正从小分子(靶向药)到大分子(融合蛋白、单克隆抗体、双功能抗体)再到细胞治疗与基因疗法,药物研发与生产的工艺都越来越复杂,难度不断加大,导致了研发与生产成本的提升,高端医药制造在产业链中的地位越来越重要。

以细胞疗法为例。相比于化学制剂,细胞与生物制剂在生产、转运、传输、治疗的过程中易受多种因素影响,影响细胞活性与治疗效果。因此在细胞治疗的研发过程中,原料药的制备、生产、试验均有着更高的技术要求,传统的化学仿制药生产体系早已不能满足新技术发展的需求。

总的来说,各种创新药研发技术的应用,极大的提升了医药产业附加值。新药开发的产业链不断复杂化、精细化,导致成本提升和研发难度加大。未来技术革新有望应用于生物标记物的筛选、基因技术,甚至研发数据云计算平台的搭建,这将重新定义医药制造行业的产业价值。

■政策——MAH从试点落地

自从2015年《政府工作报告》提出实施“中国制造2025”战略以来,365体育网址:在政策上对高端制造行业的支持不断,比如2019年设立科创板重点支持生物医药等6大高新技术产业和战略性新兴产业。

具体到制药行业,药品许可持有人制度(MAH)从试点到落地,不仅提高了创新药企业、中小型科研机构的研发积极性,也带动了生产服务需求的提高,同时还带来了365体育网址:与国际大药企的合作机会。

在过去,我国药品上市批件只颁发给具有自行生产能力的药企。而MAH制度是一种允许药品上市许可持有人自行生产药品或委托其他生产企业生产药品的管理模式。在MAH制度下,研发和生产可以分离,减少了产能的重复建设,使得产能更加聚焦在自动化和智能化方面。

我国从2015年开始进行MAH的试点,已经在全国10个省市进行了3年的试点。201912月份,随着新修订的《药品管理法》出台,我国开始全面实施MAH制度。

越来越多的药企通过战略剥离的方式将业务聚焦在最核心的药物研发领域,从事代工生产的医药制造企业为了提高市场竞争力,便不断优化生产工艺以及厂房设备,旨在提供更高附加值的产品和服务。

■人才——从培养到反哺

中国医药产业正处于最好的发展时代,人才对于产业的重要性不言而喻。365体育网址:医药发展越来越离不开以药明康德、康龙化成、凯莱英、昭衍医药等为代表的CRO/CMO/CDMO企业。

对中国医药上市公司人力资源分析,结果发现这些从事开发与制造的CRO/CMO/CDMO企业本科以上学历高达70%

尤其是像以药明康德为代表的365体育网址:CRO企业,除了硕士博士人数在业内居首位,同时还吸纳了众多在国际大药企工作多年经验丰富的海外归国人才。这些由高层次人才搭建的平台,不仅承载全球30多个国家的3700多家合作伙伴的研发创新项目,也为业内输出了365体育网址:从事GMP制造、质量控制等方面的人才。

综上所述,中国医药产业正在大步迈入高端制造的时代,我们正在经历与见证医药行业的历史性变革。无论是从一级市场的投融资火热到科创板的欣欣向荣,亦或是从小分子靶向药到大分子乃至细胞/基因疗法的技术迭代,还是从MAH制度的试点到落地,以及从人才的储备培养到成才反哺,365体育网址:医药企业正在不断向“高精尖”方向突围。

(信息来源:医药魔方)Top

 

6    市场分析

 

6.1  中西成药

 

6.1.1 13个品种首家企业开展一致性评价,4个首仿品种获批

CDE总体承办情况

MED中国药品审评数据库2.0统计,20202CDE共承办药品注册申请654个。除进口申请外,新药申请、仿制申请以及一致性评价补充申请比上月均有所下滑。

 

■一致性评价补充申请承办情况

2月有64个药品的一致性评价补充申请获CDE承办(1月为79个),其中口服制剂43个,注射剂21个,有13个品种为首家企业开始一致性评价。

 

■新药申请承办情况

2月有38个药品的新药申请获CDE承办,其中属于1类新药的有26个,2类改良型新药的有5个。

 

■仿制申请承办情况

2CDE共承办58个品种的仿制申请,其中按3类申报的品种有15个,按4类申报的品种有43个,21个品种目前已有企业通过或视同通过一致性评价,10个品种为首家企业提交仿制申请。

 

■进口申请承办情况

2CDE共承办36个药物的进口申请,其中1类新药有8个,2类改良型新药有5个,5.1类进口原研药有7个,5.2类进口仿制药有7个。

 

■审批情况

2月有多个仿制药以及一致性评价品种获批,其中有4个品种为首仿品种。此外,国家药品监督管理局2月再应急审批3个新型冠状病毒检测产品。


■新型冠状病毒检测产品应急审批情况

数据来源:米内网MED药品审评数据库2.0CDENMPA;相关统计截至2020229日,统计字段按药品名称统计。

(信息来源:米内网)Top

 

6.1.2 2月上市药品分析:16个独家品种,13个视同过评批文

根据药智数据企业版最新统计,20202月份新增批文95个。

2月新增批文59个为国产药品,36个为进口药品。以下且看新增批文的详细情况分析。

一、药品类型情况

2月份药监局新增56个化药药品批文,38个生物制品批文以及1个中药批文。

 

二、剂型情况

2月药监局新增58个注射剂,18个片剂,3个胶囊剂,2个颗粒剂。

 

三、医保类别情况

2月新增的批文其中21个批文属于2019新版国家医保目录的甲类药品,37个批文属于2019新版国家医保目录的乙类药品。

 

四、各省份拥有批文数量情况

2月份新增批文生产企业注册地址为河北、广东、安徽数量同时位列第一,有7个。

 

五、独家情况

同品种独家有16个批文。

 

六、视同通过一致性品种

2月新增视同通过一致性获得批文品种共13个。

 

(信息来源:药智网)Top

 

6.2  医疗器械

 

6.2.1 2019年全球医疗器械资本市场报告:科创生辉,整合有道

全球疫情升级下,医疗与生命科技行业再次成为市场关注的焦点。对于这一长期关注并深耕的重要领域,华兴医疗团队在这个乍暖还寒的早春依然延续惯例,从生物医药、IVD及基因检测、医疗器械到医疗服务、智慧医疗五大领域及资金端入手,力求全面描摹过去一年间全球医疗领域发展风向。

回顾2019年,医疗器械领域的资本市场因为科创板和港股18A新政而开拓了新的退出途径,私募融资延续了之前小而美的风格,国际巨头继续稳步进展在战略管线领域的并购和投资合作。匹配行业容量和潜力,影像、骨科、心血管、外科等领域仍然是资本关注的重点科室。

2018年医药行业面临4+7集采的大洗牌之后,器械产业也在2019年迎来了落下的另一只靴子,安徽省和江苏省的集采政策对标准化程度较高的高值耗材器械进行试点,骨科、心血管和眼科首当其冲。在政府前期多年的临床数据收集基础上,进一步促降价、防滥用、严监管。虽然预计头部公司的销售业绩将受到不小的冲击,但中长期来看将有利于进口替代和行业集中度提升。

2019年,一批初拿证的创新器械企业面临新常态下商业化的考验,而另一端,一批走过发展周期初具业务规模的企业积极探索IPO的契机,展望2020年必将成为进一步整合与规范的大年。

 

政策

关键词:集采

 

201812月,由4个直辖市和7个省会或计划单列市参与的药品集中采购试点陆续揭晓拟中标结果,中选品种大幅度降价,相关药企的二级市场市值应声下跌。紧张的关注中,针对高值耗材的另一只靴子也在2019年落地。

1.2019719日,国务院办公厅印发实施《治理高值医用耗材改革方案》。核心条款包括统一编码体系和信息平台、实行医保准入和目录动态调整、完善分类集中采购办法、取消医用耗材加成、制定医保支付政策等。国家进一步强势调整药占比、械占比和服务收费的比例。

2.7月,安徽省打响第一枪,将脊柱植入物和眼科晶体率先作为试点品种。安徽省18家省属公立医疗机构将执行谈判价格,采购周期一年。骨科脊柱类产品有11家企业中标,眼科晶体4家中标。骨科脊柱植入物总体平均降价53.4%,人工晶体总体平均降价20.5%

3.7月和9月,江苏省的两轮高值耗材带量采购谈判,对心血管介入、骨科关节、眼科人工晶体降价幅度比起安徽更加激进,覆盖医院也扩大到省阳光采购联盟组织107家成员单位。

4.10月,山东印发《山东省公共资源交易中心高值医用耗材平台集中采购实施方案(试行)》。

5.12月,国务院深化医药卫生体制改革领导小组发文,全面推广福建和三明医改经验,其中包括通过开展药品耗材集中带量采购,据悉2020年9月底前,江苏、安徽、福建、青海、浙江、重庆、四川、陕西、湖南、宁夏和上海要率先进行探索高值医用耗材带量采购。

虽然目前执行器械集采的省份、医院和类目有限,但新一轮洗牌已经开始,未来可期,新常态利好商业渠道广泛、招投标工作扎实、产品质量稳定且拥有一定创新性技术门槛的企业,而规模偏小,渠道区域化,产品同质化的企业将在这场游戏中失去门票资格,过去小富即安的企业形态难以为继,行业整合迫在眉睫。

 

 

私募融资

交易数量金额双降,新赛道瞩目

 

1.中国医疗器械私募融资保持常态

2019全年医疗器械领域已披露的融资金额约为7亿美元,较2018年相比下滑8.6%,总交易数量75个,较2018年下滑21.9%

其中沛嘉医疗单笔融资额独占鳌头,达到1亿美元,1500-3000万美元之间的包括9个交易,700-1500万之间的融资交易44个,已披露融资金额的交易共计58个,平均募资金额为1,213万美元,较2018年上升9.6%

医疗器械的投资仍然聚焦在高值耗材领域,特别是三类医疗器械的植入器械。赛道集中度与往年相比变化不大,心血管、齿科、骨科、外科的创新企业为主,也出现了类似机器人、五官科、肿瘤消融类的新瞩目赛道。这些赛道的热度和全球行业进展、并购交易的风向标息息相关。例如20192月官宣的强生医疗57.5亿美元对价收购手术机器人公司Auris,引发了365体育网址:新一波对医疗机器人的瞩目和项目筛选;6月份瓦里安1.85亿美元收购了生产冷冻消融和微波消融产品的Endocare和为肝癌治疗提供栓塞疗法的艾力康,引爆投资人对肿瘤消融领域的兴趣。

2.2019年海外私募市场:赛道百花齐放,交易层出不穷

2019海外医疗器械的私募融资总额为72亿美元,美国以48亿美元的绝对优势傲视群雄,以色列作为创新技术的超级中心依然位列三甲,融资金额达到3.7亿美元,仅次于法国(4.4亿美元)。聚焦的赛道除了骨科、心血管、神经、外周血管、齿科等和中国类似,也在眼科、泌尿、血透、皮肤病、糖尿病等365体育网址:欠缺的赛道涉猎甚广。

 

并购交易

海外巨头继续整合之路

 

根据已披露的交易数据,我国2019年医疗器械并购交易继续大幅萎缩,全年总并购交易金额为2亿美元,仅为2018年的5%,全年并购交易数量33笔,约为201810%

海外并购交易依然活跃,2019年已披露交易总额达到346亿美元。其中3M斥资67亿美元收购伤口护理公司Acelity及其子公司KCL、强生57.5亿美元收购外科手术机器人公司Auris Health、波士顿科学42亿美元收购介入医学BTG这三笔40亿美元以上的重磅并购牢牢占据2019年度前三甲。

 

Acelity:这家专注于外科手术应用和伤口护理的医疗技术公司,其子公司KCI在高级敷料领域独占鳌头,产品线非常丰富,2018年实现收入15亿美元。3M将通过此次收购,提升在伤口护理领域尤其是高阶(新型)医用敷料的地位。

Auris Health:由人称手术机器人之父的Federic Moll博士创立并担任CEO,在Auris Health之前,Moll博士曾创办包括鼎鼎大名的上市公司Intuitive Surgical(达芬奇手术机器人)在内的3家公司。收购Auris Health令强生获得用于呼吸道手术和肺癌检测的外科手术机器人技术。

BTG:业务领域涵盖介入医学产品组合、血管产品组合以及急性药物解毒剂三个方向,此次收购是波士顿科学继2006年以270亿美元收购心脏设备制造商Guidant公司后最大的交易,目的是进一步提升在介入医疗领域的能力。

Colflax收购骨科领域排名第六的巨头DJO Global,为其在高利润的整形外科解决方案市场创造了新的增长平台。

Fortive收购强生公司的Ethicon(爱惜康)旗下高级灭菌产品事业部(ASP),助力Fortive步入强劲增长的医疗消毒和灭菌产品市场。而强生通过出售ASP改善整体增长。

Fresenius和美国家庭透析设备制造商NxStage的合并:继2017年达成收购协议之后,20192月美国联邦贸易委员会终于批准此合并,Fresenius借以进入价格更便宜的家庭透析市场。

Corindus:此平台是目前唯一经FDA批准并带有欧洲质量检测CE标志的机器人系统,用于冠状动脉血管内和外周血管介入治疗,可以减少医生吸收的射线剂量。西门子对其收购的成功完成,为临床治疗业务开辟了新领域。

仪器再加工、感染预防产品和服务提供商Cantel Medical完成收购Hu-FriedyHu-Friedy是一家拥有111年历史的服务于牙科行业的全球仪器及仪器后处理工作流系统制造商。这次收购创造了一个全面的感染预防,仪器和仪器管理解决方案提供者,以优化牙科医生对卓越的临床表现和一流的感染预防实践的需求。

从科创板发行后的涨幅来看,医疗器械企业可谓领跑整个生物医药板块,截止20191231日,已发行的16家企业平均涨幅约90%,而器械类企业的平均涨幅为105%,其中南微医学、心脉医疗、赛诺医疗三家涨幅均超过100%。科创板的医疗器械企业平均市盈率也以76.43名列四大板块第一。

值得一提的是,2017年底修订的香港交易所18A章程,不仅为生物科技公司提供了绿色通道,也为尚未产生收入或利润的医疗器械企业开辟了一条新路径,在众多生物医药企业登陆港股之后,启明医疗的成功发行是首个器械公司案例,其以3.68亿美元的整体融资额领跑2019年医疗器械IPO

已上市器械企业在2019年也表现不菲,这里我们重点选取了A股和港股发行的6家企业列式,主要涉及的领域是骨科、植入物、心血管、外周血管等,分别在不同板块取得了优异的涨幅,均跑赢大盘,其增长势头不输于科创板。这些公司营收的强劲增长是资本市场的信心之源,一方面得益于海外渠道的扩展,另一方面365体育网址:市场进口替代趋势加速。

我们认为,之所以医疗器械类公司在365体育网址:二级市场受到追捧,除了科创板注入的新活力之外,主要原因是器械的研发周期及资金投入比的平衡和稳定更符合A股二级市场投资人的口味,我们预计2020年该趋势会持续,将会是医疗器械行业科创发行之大年。此外,二级市场的热情也会持续传导给一级市场投资人365体育网址:的信心,并且重拾对器械赛道的关注,尤其是有可直接对标的上市企业所覆盖的赛道,如眼科、电生理、骨科关节等,也会是今年私募市场关注的重点方向。

相较如火如荼的365体育网址:市场而言,海外股市的医疗器械IPO热度与前几年基本持平,美股仅有6家企业登陆NASDAQ,平均涨幅约85%,平均融资额在$94m。其中,专注于转移性颈动脉血管重建术(TCAR)微创手术器械研发的Silk Road Medical1.2亿美元的融资额拔得头筹,也引起投资者广泛关注。

 

展望与建议

 

1.高值耗材仍是资本市场最青睐的对象,但疫情也带来新的投资逻辑,口罩手套等低值耗材企业、ECMO等高精产品线也成为投资人新关注的对象。

2.企业的自我造血能力被投资人提到关注的新高度,在产品管线的进度管理、节奏搭配、成本控制方面勒紧裤带,能提升股东信心,也帮助企业熬过2020年糟糕的上半年开端。

3.中国会出现数个平台型集群,在资本和优秀职业经理人的结合下,快速整合中国过去20年小而散乱的器械资产,凸显巨头。

4.市场对于器械创业者提出了新的要求,简单模仿海外对标产品不再能轻易拿到资金,必须要有长远的管线规划、中国特色的产品改进、临床注册、批量制造、质量控制、营销破局等全面的能力才能符合资本市场期望。

(信息来源:华兴资本)Top

 

6.3  综合分析

 

6.3.1 2019年全球生物医药报告:资本起落,创新为先

全球疫情升级下,医疗与生命科技行业再次成为市场关注的焦点。

回顾2019年,以美国为代表的全球生命科技领域发展依然如火如荼,私募融资、IPO、并购、合作等多种交易形式蓬勃发展,频频出现重磅交易。在临床进展方面,靶向治疗大放异彩,光芒盖过IO

相比之下,中国新兴的生物医药行业在一二级资本市场表现大相径庭:私募融资在经历了2018年的高潮后进入低谷,科创板IPO表现明显优于港股,并购合作交易量达到了三年来的高峰。国家医保目录更新、带量采购等重大政策的出台以及CDE的持续改革使得365体育网址:外新药上市的时间差越来越小,生物医药领域系统性红利正在逐渐消失。

无论是大型传统药企,还是中小型生物科技公司都渐渐认识到,扎扎实实做创新,面对全球市场的竞争,已然成为生存发展的必经之路,而不再是选项之一。

2019年是中国生物医药行业的政策创新年,20198月,我国《药品管理法》实行了18年来的首次重大修订。本次修订涉及多项调整,例如明确药品上市许可持有人制度;实施临床试验备案制;通过药品追踪确保问责;用自主申报和跟踪检查替代临床试验机构资格认定等。

而曾经长达8年没有调整的中国医保目录也在2019年迎来再次更新,在此状态下,预计医保目录的频繁更新将会成为常态。对于专利已到期的原研药,国家“腾笼换鸟”的带量采购由“4+7”模式进一步扩大至全国范围,使未能进入集采名单的药企遭到一定的打击。

国家药监局的持续改革掀起了新药上市的热潮。从历史上看,中国新药上市的速度往往滞后于国外5-10年,但基于2019年在中国上市的所有新药统计,这一数字已缩短至4年左右,有一些药已经缩短到1年甚至更短,新药市场热度有所下降,但仍然吸引了众多资金入场。我们认为:医药及生物科技板块在中国资本市场将持续扮演最重要角色之一。

 

私募融资

中国海外表现不一

 

1.中国医药及生物科技私募融资遇冷

2019年,根据已披露的我国医药及生物技术行业私募融资的交易数据,2019年度融资总金额为40亿美元,较2018年降低20%;交易数量共计117笔,较2018年减少20%;平均单笔交易金额约为3,400万美元,较上一年下降13%

单笔融资金额大于1亿美元和介于1500-5000万美元区间的项目数量分别降低了29%34%,下降显著,这两部分项目对应的融资金额皆下降了33%。单笔融资金额介于5000-1亿美元之间的交易数量和金额都变化不大。单笔金额少于1500万美元的交易总数量变化不大,但融资金额有明显提高。

2019年单笔融资金额在3000万美元左右的成长初期企业融资难度明显加大,医药行业VC的热情转向更早期阶段,融资金额小于1500万美元的项目总融资金额逆市上行。市场对于融资金额高于1亿美元明星项目的追捧有所降温。

过去一年间医药行业投资机构态度趋于保守,单笔投资金额降低,投资阶段前移的趋势较为明显。虽然大金额融资的回落显示市场热度有所减退,但已经进入成长中后期企业的融资仍稳健增长,预计未来2年会有较多退出机会,这将引领整个行业进入良性循环。

从细分赛道资本市场表现来看,大分子和小分子仍然是最活跃的两大领域,但不论融资数量还是融资金额都较2018年有明显下降。

CRO/CMO的交易数量由2018年的27笔下降为2019年的17笔,但融资总金额从2018年的4.4亿美元上升至2019年的4.7亿美元,平均单笔融资金额上升了70%

细胞治疗领域在2019年的交易数量变化不大,平均单笔融资金额较18年有所下降。随着海外基因治疗产品的成功上市,基因治疗领域异军突起,虽然交易数量较18年仅增加2笔,但全年行业融资总金额是2018年的近3倍。

我们认为,未来能够展示初步临床数据和高效执行能力的成长初期企业将对投资人有较大吸引力。切实解决临床痛点,并且在全球范围内具备较强创新性的成长中后期企业将在未来越来越受到市场的青睐。

2.海外生物科技私募融资热度接近2018年,多个巨额吸金项目涌现

2019年,海外医药及生物科技领域的私募融资交易总金额为138亿美元,相比上一年略有下降。从适应症的角度看,肿瘤依旧是最热门的领域,占总交易数量和金额的三分之一。技术平台型企业紧随其后,占总交易数量和金额的17%-18%。罕见病和神经系统疾病各占约一成。抗感染及其他各类适应症占总交易数量和金额的三成。

2019年海外私募市场涌现了6个单笔融资超过2亿美元的“吸金王”:

位于瑞士洛桑的ADC Therapeutics专注于开发高效靶向抗体药物偶联物(ADC).20197月完成了1.03亿美元的E轮融资扩张,该轮次募资总金额达3.03亿美元。

Nuvation Bio致力开发肿瘤药物,由连续成功创业者Medivation前总裁兼首席执行官David Hung创立,公司一经成立就受到资本热捧,吸金2.75亿美元。

Anthos Therapeutics由黑石生命科学投资2.5亿美元和诺华联合成立,专注于推进针对高危心血管病患者的下一代靶向治疗。

Century Therapeutics公司立足于诱导多能干细胞技术,提供大量同种异体、同源的治疗产品,2019年成功融资2.5亿美元。

BridgeBio专注于临床阶段的新型靶向基因疗法,由KKRViking Global Investors共同领投近3亿美元。

BioNtech是来自欧洲最大的私营生物科技公司,聚焦mRNA治疗领域,不仅于2018年获得两轮共计6.95亿美元的融资,在2019年也获得3.25亿美元的B轮融资,随后成功登陆纳斯达克,成为在美国上市的第三大生物技术公司。

从细分赛道来看,小分子药物独占鳌头,约占34%;大分子药物紧随其后,占比22%;细胞治疗和基因治疗各占10%15%2019年有15笔融资额高于1亿美金的交易出现在这两个领域。

在海外整体私募融资市场小幅下降的背景下,A轮融资总额下降了31%,高于1亿美元的B轮项目数量明显增加,表明传统VC减慢了对早期项目投资的步伐,365体育网址:选择支持B轮和即将IPO的项目。平台型公司交易数量与2018年相比维持不变,但融资金额明显下降,中位交易金额由2018年的4700万美元降为2019年的1600万美元。

值得一提的是,医药与生物技术行业海外资本市场趋势恰好与和365体育网址:相反,早期项目融资总金额降低,大金额融资项目增多,体现了海外投资人对行业高涨的投资热情,预计未来1-2IPO市场将持续火爆,估值也会有所提升。

2019年内地、香港、美国医药企业IPO表现各异,翰森制药以11亿美元的募资额笑傲全球,但港股排名前十的医药企业总融资额比美股前十名高出15亿美元,体现了中国二级市场强大的募资能力。登陆科创版、港股常规途径和港股18A的企业上市后的表现同样呈现冰火两重天的态势:在科创版上市的企业至今平均涨幅近200%,中位涨幅为165%;港股常规途径上市的公司除Viva外皆优于恒生指数表现;而港股18A上市企业,除康希诺、康宁杰瑞外股价皆跌破发行价。由此可见,香港二级市场投资人更看好拥有接近商业化产品、具有丰富管线且产品针对高潜力治疗领域的公司。

并购交易

市场异常活跃,数量金额双升

 

根据已披露的交易数据,我国2019年并购交易无论是数量还是金额都达到2017年以来的最高峰。全年总并购交易金额约40亿美元,是2018年的4倍多,全年并购交易数量20笔,比2018年增加25%

百时美施贵宝(BMS)收购新基(Celgene)、武田(Takeda)完成对夏尔(Shire)收购,以及艾伯维宣布收购艾尔建(Allergan)成为今年最受瞩目的3项超级并购。

BMS排除重重阻力,终于拿下新基,获得了新基公司包括血液疾病、实体瘤、和炎症及免疫学等药物研发管线。借助夏尔在全球罕见病和血液制品领域的领先优势,武田在这次合并后得以加强其在肿瘤学、胃肠道和神经科学等核心领域的发展,并增大公司的整体规模。艾尔建的医美产品保妥适和乔雅登均是全球医学领域的重磅产品,合并后其业务将涵盖免疫、血液肿瘤、医美、神经、女性健康、眼科护理和病毒学领域。巨头们的联合重组将对全球制药行业版图产生重要影响,比如艾伯维和艾尔建的联合,将使新公司的营业收入一举超过诺华和默沙东,跻身全球前五。在内部研发产生的投资回报率(ROI)逐年下降的大背景下,大型药企并购的风潮将愈演愈烈。

从治疗领域来看,基因治疗是今年生物科技企业被并购的最热门赛道之一。诺华公司用于治疗2岁以下脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的Zolgensma成功上市,为患者提供了前所未有的生存率,在给药后一个月内,患者会有快速运动功能改善,且无需支持的运动能力提高可以持久存在,这种里程碑式突破也让Zolgensma成为史上最贵药物,一次治疗费用为210万美元。Zolgensma的获批上市成为引爆市场的一针催化剂,罗氏、诺华、渤健、安斯泰来在该领域相继出手。

与此同时,抗肿瘤与免疫疗法依然火热。在抗肿瘤领域,辉瑞将眼光放在了激酶抑制剂领域。20196月,辉瑞以62%溢价收购Array,主要看中两个主要产品Braftoviencorafenib)和Mektovibinimetinib),二者口服联合治疗恶性黑色素瘤。

礼来在2019年初曝出的80亿美元收购让我们对不限瘤种的Loxo Oncology的管线产品记忆更加深刻。随后,拜耳选择行使之前协议中的权利,得到Loxo Oncology两款不限癌种抗癌产品的全球研发权益。

GSK在多次收购被华尔街质疑的情况下一举拿下TESARO,随后公布的TESARO拳头产品PARP抑制剂临床数据喜人,总算让外界质疑消除不少。TESARO的中国合作伙伴再鼎医药也顺利获得了奥拉帕尼在中国批准上市。

20194月,诺华以总值近16亿美元收购了免疫疗法领域明星公司IFMTherapeutics开发的NLRP3拮抗剂。STING,NLRP3都是天然免疫的主要部分,在获得性免疫的众多突破之后,也有越来越多关注瞄准天然免疫方面。除了免疫疗法的因素以外,NLRP3STING都有人体激活变异,这些变异人群都显示免疫应答过度活跃,这增加了药物临床表现的可预测性。

 

全球合作

大额交易增多

 

1.全球合作交易金额创历史新高

回顾2019年,全球合作交易总体数量较前几年有明显下滑,但交易金额却继2017年之后再创新高,达到1,157亿美元。其中包括Co-DevelopmentCo-MarketingJoint-Venture等合作交易的趋势和总体趋势一致,但授权交易在2019年量价齐跌,无论是交易数量还是交易总金额都出现明显下降。

 

从适应症排名上来看,肿瘤和中枢神经系统疾病在总金额及数量上都牢牢占据前两名,但值得注意的是,肿瘤领域2019年的交易总金额和数量较2018年都有了明显下滑,过去几年肿瘤免疫热潮袭来,交易频出,但随着众多制药公司的进入,越来越多的癌种成为红海市场,竞争十分激烈。部分制药公司在2019年开始关注一些竞争相对不太激烈但市场潜力大的适应症,如消化道疾病(比如NASHIBD)呼吸系统疾病(比如肺纤维化、哮喘等)肌肉骨骼疾病(比如骨质疏松等)

我们观察到,过去一年间全球在抗病毒/抗感染领域的突破不多,导致交易热情明显下降。随着新冠疫情的爆发,人们再次意识到多种病毒感染疾病,尤其是呼吸道病毒感染疾病仍无药可治,或者无法达到完全清除的效果,临床未满足的需求很高,相信未来一些新机制药物仍然会受人关注。

从产品阶段看,2019年除药物发现(Discovery)阶段的产品数量略有上浮外,其他所有阶段的产品数量都出现了不同程度的下降,临床前(Pre-clinical)阶段产品下降比例最大,但绝对数量仍居首位。从平均交易金额来看,晚期产品(Phase IIPre-reg)交易金额呈上升趋势,尤其是Pre-reg产品上升幅度最大,体现出在经济形势下行和药物研发失败率攀高的大背景下,晚期成药性高的产品价值更被市场认可。

从交易总金额来看,各大药企继续加码新技术,前十大交易中基因治疗、双特异性抗体各占两席,ADC、干细胞和PROTAC也各占一席。可以预见未来在疾病治疗领域会有365体育网址:药物实体分子出现。

2.中国合作交易金额大幅提升

中国合作交易总金额的增幅主要来自于授权交易,这体现了随着中国生物制药的发展以及国际药厂自身的战略转型,越来越多的长尾资产有出售需求。同时,希望借他山之石满足365体育网址:缺口的中国公司也逐渐增多。引进产品的热情也让中国生物制药公司的授权交易价格随之水涨船高。2019年最大一笔授权交易来自于仑胜医药联合Roivant创立的公司CytovantMedigene在亚洲开发创新细胞疗法的合作交易,交易金额共计10亿美元。从首付款来看,Everest MedicinesImmunomedics达成的关于其抗体偶联药物(ADC)新药sacituzumab govitecan授权交易排名第

一,首付金额达到惊人的1.25亿美元。

随着授权交易价格的推高,未来中国医药公司出海寻找物美价廉好标的变得愈发富有挑战,尤其是只有中国权益的产品。随着政府对药物价格愈发严厉的控制,未来在中国市场的回报是否可以覆盖高昂的引进成本是每位licence-in模式生物制药公司CEO需要思考的问题,而引进产品的好眼光也变得格外重要。

引进之外,随着自身研发水平的提高,越来越多的中国公司开始走出国门将自己的产品引出去,在换取丰厚经济利益的同时也让自身研发实力得到背书。2019年中国对外授权(License-out)交易中,成都先导独占鳌头,分别与田边三菱、利奥制药、日本科研制药达成多个产品的授权交易。License-out逐渐成为考验一个公司研发能力硬实力的重要一环,尤其是和国际药厂达成License-out交易可以得到365体育网址:资本市场的关注,为公司融资增添重要砝码。在中国进行的合作交易中,第一名归属正大天晴,其与AbproTherapeutics达成一项价值40亿美元的免疫肿瘤学合作开发协议,双方将利用Abpro公司专有的抗体发现平台DiversImmune开发多种创新双特异性抗体疗法,这笔交易即使在全球范围看也能跻身前五。

在自有产品即将面临专利悬崖,“4+7”逐步深入,仿制药主营业务面临极其严峻挑战的大背景下,中国本土制药企业明显表现出向创新最前沿,尤其是当下火热的肿瘤免疫疗法转型的决心。但由于之前研发积累不深,通过引进产品或合作开发并入新药研发的快速通道是各大本土制药企业的首选途径。除此之外,在TOP10的交易中,翰森制药(2笔交易)、先声药业、广州香雪都有交易入围。相信未来我们会看到365体育网址:的本土制药企业更积极地加入创新药研发的队伍,通过合作交易引进创新管线,2020年中国合作交易市场不会寂寞。

值得注意的是,在前十名的交易中有两笔和AI制药相关的交易:翰森制药和Atomwise价值15亿美元的交易,江苏正大丰海制药与Insilico Medicine价值2亿美元的合作。2019AI技术与新药开发的结合越来越紧密,各大国际药企纷纷入局,截止2019年第三季度的交易数量就已经远远超过了2018全年交易数量。随着数据的积累以及算法在实际研发中得到验证,AI算法有望解决目前新药研发中费用高、耗时长及失败率高的痛点,未来角色会越来越重要,中国制药公司与AI公司的合作也会进入新纪元。

 

临床进展热点总结

2019年五大热点

1.靶向治疗大放异彩

2019年小分子药物重回聚光灯下,让曾经风头无两的大分子肿瘤免疫相形见绌。包括泛肿瘤疗法、PARPBTK等多个靶点以及之前认为难成药的靶点如KRAS都在2019年受到广泛关注。

1)泛肿瘤疗法

2019年泛肿瘤疗法大事不断:1月,Loxo的泛肿瘤新药:针对携带NRTK基因融合的“first-in-class”创新疗法Vitrakvi在美获批仅仅2个月之后,Loxo被礼来以68%的市场溢价收购。罗氏的Rozlytrek (entrectinib)6月和8月在日本和美国依次获批,它的获批为NTRK融合阳性NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。同期,罗氏正在与其子公司Foundation Medicine合作开发个性化药物和先进的诊断技术,旨在采用这种正在接受审查的伴随诊断帮助识别不同NTRK基因融合的患者。未来随着365体育网址:的泛肿瘤疗法面世,治疗方案有望从一刀切模式逐步转变成具有更精准靶向,更高疗效的精准个体化治疗。

2)BTK

BTK2019年另一个热门靶点。第一个上市的强生伊布替尼(Ibrutinib)2019年前三季度销售额已经超过了25.36亿美元,而后来者百济神州的泽布替尼(zanubrutinib)和诺诚健华的奥布替尼亦对这个大蛋糕虎视眈眈。泽布替尼成为首款FDA批准的中国本土原研抗癌药,虽然其在与伊布替尼的头对头试验主要终点未能达到有统计学意义的优效性,但其商业前景依然被看好。诺诚健华的奥布替尼已经获得NMPA受理用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的新药上市申请。

可以看到365体育网址:外多个BTK抑制剂已经进入或邻近商业化,未来该靶点的竞争必定会愈演愈烈。特别值得注意的是,伊布替尼在2018年365体育网址:医保目录谈判过程,降价80%成功入驻肿瘤医保目录中,这对于其之后的竞争对手在中国的商业化是很大的挑战。

3)PARP

PARP2019年同样大放异彩,其中奥拉帕利(Olaparib)和尼拉帕利是其中最耀眼的明珠。

奥拉帕利在ASCO公布治疗胰腺癌的3期临床结果让人眼前一亮,同年的ESMO上阿斯利康和默沙东联合宣布奥拉帕利PAOLA-1PROfound三期临床研究结果,这两项结果的发布不仅将进一步巩固奥拉帕利在卵巢癌维持治疗方面的领导地位,还开拓了前列腺癌治疗领域。奥拉帕利已成为目前唯一一个在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌领域均取得研究成果,且研究最为广泛和深入的PARP抑制剂,同时奥拉帕利也是首个在中国获批上市的PARP抑制剂。

尼拉帕利(Niraparib)在美国已经获批治疗卵巢癌和输卵管癌,其大中华区的权益归属再鼎医药,其在过去1年半里分别在香港,澳门和中国大陆获批用于治疗卵巢癌(香港还获批输卵管癌)。目前,尼拉帕利是香港市场份额最高的PARP抑制剂。

奥拉帕利作为中国首个用于卵巢癌一线维持治疗的PARP抑制剂,成功通过医保谈判进入国家医保目录,极大降低卵巢癌患者的用药负担;尼拉帕利成功获批后,虽然未能撼动奥拉帕利的一线地位,但也将给365体育网址:患者带来365体育网址:的用药选择。未来365体育网址:的PARP领域竞争会越来越激烈,其他仍在研发管线上的PARP抑制剂将面临极大挑战。

4)KRAS

过去一年内小分子药物研发取得多项突破,多个药物对过往一些认为难以成药的靶点取得了良好的临床结果。在众多难成药靶点中,KRAS被誉为是小分子靶点的珠峰,其中安进的AMG510毫无疑问是最令人瞩目的产品。其亮眼的一期临床数据令人欣喜:临床数据表明在960mg剂量下,54%的非小细胞肺癌患者出现了药效反应,且疾病控制率为100%,未见明显毒副反应。

除了KRAS单药之外,与其他小分子药物的联用也值得关注,已有公司启动了KRASSHP2的联用,或者与ERK信号通路上其他抑制剂的联用,并且多家公司在这个领域达成合作协议。比如Boehringer IngelheimLupin价值7.2亿美元的产品授权交易,诺华与Mirati达成产品合作协议。同时,诺华与SixthElement Capital (6EC)和英国癌症研究中心Beatson研究所(Cancer Research UK Beatson Institute)达成一项长期合作协议,共同开发治疗难治型癌症的新型KRAS抑制剂。

5)全球ADC市场重燃战火

2019年的ADC领域风生水起,在私募融资、合作交易、临床进展上四面开花,一扫多年的阴霾。

3月,第一三共宣布与阿斯利康就其在研HER2-ADC新药DS-8201达成全球开发和商业化协议。根据协议条款,阿斯利康将向第一三共支付13.5亿美元的首付款,以及高达55.5亿美元的里程碑款,总交易额有可能达到69亿美元。对于在收购方面出手谨慎的阿斯利康来说,这是仅次于137亿美元收购MedImmune的第二大交易。DS-8201的全球关键性II期结果(在平均6种疗法失败的患者中ORR61%,PFS 16.4个月)令人振奋,BLA递交2个月即火速获得FDA批准上市。除了已获批用于T-DM1失败的HER2高表达乳腺癌三线治疗之外,对HER2低表达也有效,获益人群远超出目前HER2阳性定义范围。第一三共还在开展其在HER2低表达乳腺癌一线治疗、胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多个适应症的治疗。DS-8201将是帮助阿斯利康进入肿瘤领域第一阵营最重要的布局之一。

一年之内,4款药物获批,ADC药物重燃战火,多家国际巨头竞相参与。目前来看,罗氏、辉瑞和Seattle Genetics坐拥已获批产品,处于第一梯队,阿斯利康购入的DS-8201也使之成为ADC市场的重要玩家,一众生物科技公司紧随其后。目前有80多个处于临床阶段的ADC药物,有20个品种已进入II/III期,有3ADC已进行BLA申请,5ADC已进临床III期。位于中美两地的Ambrx深耕ADC领域多年,最近Ambrx与浙江医药合作的HER2-ADC已经展现出良好的量效关系和优良的安全性。药物开发的竞争离不开资本的支持,上文提及的ADC Therapeutics 7月完成E系列融资扩张,募资总额达到3.03亿美元,这笔资金将支持5ADC药物进行血液瘤和实体瘤的临床试验。

2.肿瘤免疫竞争仍然激烈

1)中国肿瘤免疫时代正式开始

20191231日百济神州自主研发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗正式通过国家药品监督管理局(NMPA)批准,这是中国自主研发的第4PD-1/PD-L1药物。目前FDA获批上市的6PD-1/L1单抗药物中,默沙东的Keytruda、百时美施贵宝(BMS)Opdivo、罗氏的Tecentriq和阿斯利康的Imfinzi已完成了在中国的上市。目前365体育网址:共计有8PD-1/L1单抗药物完成了上市,中国肿瘤免疫时代正式开始。

无论是BMS还是默沙东,PD-1在中国的定价几乎都是国外零售价一半,365体育网址:药企也压低了价格。信达生物的达伯舒价格下降63.7%,成为2019年唯一进入医保的PD-1药物。百济神州计划在2020年春节后公布价格。考虑到目前的市场格局,我们推测百济会推出极有竞争力的定价方案,力争在激烈的竞争中分得一杯羹。

2)海外肿瘤免疫在多个适应症实现突破,联合用药依然是焦点

肿瘤免疫依然是海外临床的重要领域,单药PDL-1对于治疗多年无突破的适应症小细胞癌实现了突破,联合治疗仍是竞争焦点。

全球癌症死亡率最高的肺癌主要分为两大类型:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中NSCLC约占所有肺癌病例的85%SCLC15%。作为市场占有较大的一方,众多药企偏爱于非小细胞肺癌(NSCLC)药物的开发。NSCLC已获批的一线免疫疗法就包括了默沙东的Keytruda和罗氏的Tecentriq两款。2019年底,BMSOpdivoYervoy联合用于NSCLC一线用药达到总生存期的共同主要终点,目前已获FDA优先审评。BMSCEO表示OpdivoYervoy用于NSCLC一线治疗将是未来两年的重点。可以预见,这将成为BMS和默沙东在肿瘤免疫赛道竞争最重要的筹码之一,同时也点燃了以CTLA-4PD-1为基石的联合应用的战火。

NSCLC不同,SCLC发展快速,具有侵袭性,IVSCLC在确诊后的5年生存率仅有2%。二十年来,患者除了化疗几乎没有其他治疗选择。2019Keytruda被批准用于三线SCLC。更重要的是,Tecentriq联合化疗被批准用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗。11月,美国FDA还接受了阿斯利康的Imfinzi的补充生物制剂许可申请(sBLA),适应症为先前未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者,并授予该申请优先审评资格。

三阴乳腺癌(TNBC)约占所有乳腺癌比例的15%,与其他类型乳腺癌相比,进展迅速,预后差。TNBC临床治疗选择非常有限,主要依靠化疗。罗氏的Tecentriq联合化疗,在TNBC一线治疗显著延长患者生存期,于20193月获批上市。

罗氏2019最新公布Tecentriq联合Avastin(贝伐单抗)治疗不可切除性肝细胞癌的IIIIMbrave150研究的新数据,表明在不可切除的肝细胞癌(HCC)患者中,与拜尔的Nexavar (sorafenib) 相比,联合疗法可使死亡风险降低42%,使疾病恶化或死亡的风险降低41%。罗氏已向FDA提交Tecentriq联合Avastin用于未接受过系统治疗的不可手术切除肝细胞癌的sBLA,有望拔得一线肝癌的头筹。

从上面的总结可以看出,默沙东和BMSK药、O药之争还将继续,特别是O药联合CTLA-4抗体在NSCLC一线治疗上取得的巨大进展,将帮助BMS扭转目前的颓势。坐拥三强的传统肿瘤霸主罗氏,虽然是肿瘤免疫领域的后来者,却在SCLCTNBCHCC多个大适应症的一线治疗上陆续突破,成为默沙东和BMS的最有力竞争者。

3.新一代细胞治疗初放光芒

2019年细胞治疗领域好消息不断。第一代免疫细胞治疗产品Yescarta2019年为Gilead贡献了超预期的4.56亿美元收入,同比增长了73%2019年末,Yescarta在已获批适应症弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)之后,在难治、复发性套细胞淋巴瘤(R/RMCL)再次发力,全球多中心临床II期试验结果表明其疗效显著而持久且安全性可控,目前已向FDA递交针对R/R MCLBLA申请。可以想象,一旦MCL适应症获批,Yescarta的市场份额将远超诺华的Kymriah

值得一提的是,201912月负责Yescarta在中国产业化的复星凯特公司首个CAR-T产业化生产基地在张江正式启用,这也将助推Yescarta在中国的产业化进程。今年2月,复星凯特全国首个CART产品的上市申请收到NMPA受理。201910月,诺华也宣布Kymriah的在华申请适应症为复发性或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤获得临床试验默示许可。

第一代CART仍面临诸多挑战,新兴生物科技公司积极通过利用下一代CAR技术生产更实惠和更安全有效的细胞疗法。亘喜生物在2019ASH会议上公布的双特异性CART极大的解决了耐药性、安全性等第一代CART共性问题。Fate TherapeuticsCentury Therapeutics聚焦于iPSC分化的即用型细胞。20199Fate公司的iPSC来源的通用型NK细胞疗法FT516FDA批准开展临床试验。Poseida公司将高保真基因编辑系统与非病毒piggyBac(PB)DNA转座技术结合使用,主要在记忆性干细胞样T细胞(Tscm)亚群中产生CAR-T细胞。

多年沉寂后,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法在2019年重新回到人们视线中,成为对抗实体瘤的生力军。Iovance公司的LN-145 TIL疗法在治疗宫颈癌患者时达到44%的缓解率和11%的完全缓解率,获得了FDA授予的突破性疗法认定,这有望成为首款可以治疗实体瘤的细胞免疫疗法。

细胞治疗领域从CAR的设计到细胞类型的选择、功能的调控再到基因编辑、递送系统选取,新技术、新方法不断涌现,相信未来相当长时间仍将持续火热。

4.基因治疗吸引全球目光

基因治疗在2019年大放光彩。5月,治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的基因疗法Zolgensma上市,该疗法以AAV为载体,是FDA批准的第二款病毒载体基因疗法,意味着该疗法逐渐走向成熟。BiomarinAAV为载体的治疗血友病的基因疗法已向欧洲药品管理局(EMA),有望于明年上市。CRISPR作为前沿热点技术,其本身可以作为治疗方式,也可用于细胞治疗、药物筛选,拥有巨大的潜力。11月,在美国进行的首个CRISPR疗法临床试验公布阳性数据。CRISPR TherapeuticsVertex PharmaceuticalsCRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX0011/2期临床试验中取得积极中期数据。

小核酸药物在经历了20世纪第一个十年的低谷后,随着2018AlnylamsiRNA疗法Onpattro(patisiran)上市揭开了小核酸药物的第二波热潮。201911月,Alnylam第二款siRNA药物Givlaari(givosiran)获批上市,用于成人急性肝卟啉症(AHP)的治疗。2019年全球TOP10的授权交易中,有三笔RNA相关的交易,除了上文提到的GenentechSkyhawk的交易,排名第五的交易是由罗氏和Dicerna达成的共同开发治疗慢性乙肝创新疗法价值16.7亿美元的交易,排名第六的PfizerIonisAkcea针对治疗某些心血管和代谢疾病患者的反义疗法的总价值15.5亿美元的交易。随着技术的进步、测序技术的进步以及成本的降低,RNA修饰技术带来小核酸药物稳定性的提高,以及高效安全给药系统的出现,小核酸药物不断取得突破。尤其在肝病领域,无论是肝癌还是其他代谢类或纤维化疾病,凭借其天然的优异靶向性,小核酸药物甚至有可能占据主流位置。

同时,2019年我们也看到了小核酸药物在罕见病领域之外的潜力。The Medicines Companyinclisiran在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关键性3期临床试验中的优异表现使得人们相信小核酸药物未来在大适应症中应用的可能性,加之小核酸药物给药的方便性(给药次数少)和制备成本较大分子药物更低廉,小核酸药物开发未来几年将进入一个新的纪元。

相较基因治疗药物与小核苷酸药物近年陆续获批上市,mRNA药物开发尚在临床早期阶段。mRNA药物具有不进入细胞核,不改变基因组,只有瞬时活性,能通过生理代谢降解的特点,加上mRNA的生产简易、成本低,极大地缩短和降低了新药开发的周期和成本,使得mRNA药物具有很大优势。Moderna2019ASCO会议上发布了令人振奋的个性化肿瘤mRNA疫苗mRNA-4157单用或与Keytruda联用的临床试验中期结果。

5.NASH领域道阻且长,突破在即

2019年被称为NASH元年,在众多期待目光中,第一款NASH药物即将姗姗而来:927日,InterceptFDA提交了奥贝胆酸NASH的上市申请(NDA)。目前国际上NASH药物研发竞争已趋于白热化,有超过40个药物进入临床II期或更晚期。365体育网址:也有20多家医药公司有NASH产品在管线上,但365体育网址:NASH在研产品都还处于临床前或早期临床阶段,研发进度依然落后于国外厂商。

只是通往胜利的道路仍不平坦,2019年这一领域失败案例众多。Enanta FXR激动剂EDP-305勉强达到试验一级终点,但高剂量组也有47%患者发生严重瘙痒。CymaBayPPARδ激动剂seladelparNASH临床二期试验中不敌安慰剂。Genfitelafibranor在临床II期试验中未能显示比安慰剂更有效改善肝纤维化和减少肝脂肪蓄积。Conatus的泛caspase蛋白酶抑制剂药物Emricasan在相关失代偿期肝硬化患者中没有达到其主要的临床IIb 试验终点。

从众多失败案例看出,针对多条通路是实现持续临床效果的关键,NASH并发症包括多种慢性代谢病,比如糖尿病、高血压、高血脂症,表明NASH可能本质上是一种代谢类疾病。目前除Tobira/AllerganCVC外,其余在临床2b/3期中证实了疗效的药物多为针对NASH的代谢特性本质的代谢调节剂。

未来,联合用药、个性化靶向用药和适应症扩展将是NASH领域的3大趋势。个性化靶向药使用主要依据biomarker精准诊断,确定哪种靶点在器官尤其是肝脏表达活性,选择相应药物。当然,由于目前诊断领域还没有完善的诊断手段,靶向用药仍需要较长时间的摸索。NASH不少靶点是从其他适应症延伸而来,而NASH新靶点又可以拓展到其它疾病领域,为研发新药增添365体育网址:信心。

(信息来源:华兴资本)Top

 

6.3.2 2019年药品质量不合格数据年度报告

疫情当下,药品质量就是生命的保障,现正值3·15国际消费者权益日来临之际,本文根据药智药品质量不合格公告数据库及各省级药监局官网公开资料,对2019年药品质量不合格数据进行汇总、整理、分析,总结成《2019年药品质量不合格数据年度报告》系列文章,以供参阅。

1.药品质量不合格概况

本报告涉及的不合格药品分为中药材(药材及其饮片)、中成药、化学药、保健品、药包材、辅料六种类型,共2466批次;未包括314批次假冒药品。不合格药品主要集中在中药材、中成药及化学药。其中,中药材不合格累计有1877批次,占比76.12%,同比2018年下降21.30%;中成药不合格319批次,占比12.94%,同比下降47.96%;化学药不合格250批次,占比10.14%,同比下降1.19%。近三年以来,全国在各省(市)药品监管部门抽检批次基本相同的情况下,药品质量不合格数量持续下降,由此可见,监管抽查取得显著成效,药品质量不合格情况有了明显的改善。(详见下图)

2.药品质量不合格企业Top20

以企业为基准对不合格药品批次数量统计发现,药品质量不合格企业Top20中除“南京白敬宇制药有限责任公司”外,其余全为中药(饮片)企业,其中“江西兆升中药饮片有限公司”占据2019年药品质量不合格企业Top20榜首,2018年排名第二。

(注:本报告按药品批次统计,存在同一品种不同批次皆为不合格产品的情况,如“南京白敬宇制药有限责任公司”所公告出的42批次不合格产品中有40批次皆为同一个产品。)

3.药品质量不合格品种Top20

以药品品种角度统计,在不合格中药材品种Top20中,“淡豆豉”以51批次占据榜首;“山药”以49批次排名第二;“苍术”以41批次排名第三(2018年排名前三的分别是苍术、地龙、没药)。值得注意的是,“小通草、五加皮、山药、前胡、粉葛、地龙、地骨皮、醋没药、苍术、白鲜皮”10个药材2018年与2019连续两年上榜不合格中药材排行榜。(详见下图)

在药品不合格中成药品种Top10中,“阿胶补血口服液”不合格数量最多,共计15批次,排名第一,其中“福寿堂制药有限公司”占了12批次;其次“健儿清解液”以10批次不合格,排名第二,主要来源于“江西铜鼓仁和制药有限公司”,占据9批次;“复方丹参片、橘红颗粒、抗病毒口服液、通便灵胶囊”分别以6批次并列排名第三。

在药品不合格化药品种Top10中,占据榜首的为“盐酸金霉素眼膏”,有40批次不合格,且全部来源于“南京白敬宇制药有限责任公司”,40批次不合格项目皆为“粒度”不合格;其次为诺氟沙星胶囊和肌苷注射液。

4.药品质量检测不合格项目Top10

药品质量检测不合格项目Top10中,以“性状”、“含量测定”不合格问题最为突出,其中“性状”不符合规定数量达963批次(占比32.49%),排名第一;“含量测定”不符合规定数量达561批次(占比18.93%),排名第二。

注:药品质量检测不合格项目Top10主要包括:性状、含量测定、灰分、鉴别、水分、装量差异、浸出物、二氧化硫残留、有关物质及可见异物。

1)性状:记载药品的外观、质地、断面、臭、味、溶解度以及物理常数等。

2)含量测定:是指药品中包含的国家标准规定的有效成分的数量。含量测定是判定药品是否符合标准规定的主要指标,含量不符合规定会直接影响药品的质量和功效。

3)灰分:包括总灰分和定酸不溶性灰分,主要测定药材的无机物残留量。

4)鉴别:包括经验鉴别、显微鉴别和理化鉴别。显微鉴别中的横切面、表面观及粉末鉴别,均指经过一定方法制备后在显微镜下观察的特征。理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱等鉴别方法。

5)水分:是指药品中的水分含量。水分检查主要是检测药品中水分含量是否符合标准规定。水分项目不符合规定,可能会影响药品的质量和功效。

6)装量差异:是药品制剂的均匀性检测指标之一,常见于胶囊、粉针等剂型,主要检查数个最小单位药品的重量均匀度是否在标准规定的误差范围内。装量差异是判定药品是否符合标准规定的手段之一。

7)浸出物:用水、乙醇或其它适宜溶剂,有针对性地对药材及制剂中可溶性物质进行测定。

8)二氧化硫残留:硫磺熏蒸是我国药农传统习用中药材产地粗加工方法,硫磺熏蒸后的中药材及饮片中残留有挥发性二氧化硫,含硫物质的过度残存会对健康产生损害。

9)有关物质:是指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。

10)可见异物:指存在于注射剂、眼用液体制剂中,在规定条件下目视可以目测到的不溶性物质,其粒径或长度通常大于50μm

5.药品质量不合格的抽检省份分布

从分布范围来看,不合格药品(包括药品和药材,下同)几乎遍布全国各省份,其中江西、山东、四川、浙江、湖北五省检测出数量较多,不合格药品数量均在200批次以上。另,国家药监局抽检出290批次药品(包含药材)不合格。各省不合格药品数量分布如下:

6.假冒药品分析

据统计,2019年假冒药品总数量为341批次,与2018年(553批次假冒药品)抽检情况相比,生产假冒药品的情况有所改善,但仍然存在。其中“安徽药知源中药饮片有限公司、安徽省金芙蓉中药饮片有限公司、天马(安徽)国药科技股份有限公司”等企业被不法分子假冒的现象较为突出,其中“安徽药知源中药饮片有限公司”连续两年均占据假冒药品榜首(详见下图);假冒品种以中药材为主。假冒情况严重影响企业名誉,国家相关部门应该加大打击假冒药品力度,净化医药市场。

7.总结

综合数据统计发现,2019年与2018年相比,2019年总的药品质量不合格批次减少了802批次,其中,中成药不合格批次减少了294批次,中药材不合格批次减少了508批次,化药减量仅3批次。由此可见,2019年药品质量不合格情况整体有了明显的改善,各药企对药品质量高度重视,国家对药品生产监管加强,对药品质量的监管力度在不断加大,助推药品高质量发展。

尽管如此,中药材不合格占比依然很大,可见各中药材企业对中药材质量问题认识还不够深、把关不严,习惯性打“擦边球”,甚至故意违法违规销售假劣药品。由此可见,目前中药材质量安全问题亟待解决,虽然也有部分专家学者质疑中药材质量标准过高,但无论如何加大中药材质量的监管力度,提升质量才是关键。

药品质量直接关乎人民群众的身体健康和生命安全,是国家重视的民生问题。中药材作为我国潜力巨大的经济资源、具有原创优势的科技资源、重要的生态资源,是我国历史文化的传承,民族的瑰宝,其质量的提高是必要的、必须的,也是有路可循的。只要我们提高对药品质量安全的认识,从源头把关,努力改进完善,药智网相信药品质量将不再是问题。

(信息来源:药智网)Top

 

7    行业数据

 

7.1.1 亳州市场3月18日快讯

紫苏叶:近期市场货源走动恢复平稳,需求拉动减缓,行情小幅回调,目前市场紫苏叶统货价格在16-18/千克。

独活:近期市场货源走动尚可,批量货源时有成交,现市场关注商家不多,行情平稳运行,目前市场独活甘肃统货价格在28/千克,湖北统货26元上下。

葱子:受整体需求用量限制,货源走动一般,偶有零星交易,行情走稳,目前市场葱子统货价格在15/千克。

大枫子:近日市场有商寻购货源,偶有零星需求拉动,行情暂稳,目前市场大枫子价格在14/千克。

大蓟:近期市场不断有商家咨询购货,需求拉动尚可,行情以稳为主,目前市场大蓟统货价格在3.5/千克。

大血藤:近日市场有商家咨询问货,小批量货源成交尚可,行情平稳运行,目前市场大血藤统货价格在6/千克,选货7.5-8/千克。

冰球子:近期市场来货量不多,货源以实际需求拉动为主,行情平稳运行,目前市场冰球子统货价格在1350/千克左右。

补骨脂:市场可供货源库存充足,以小批量需求拉动为主,行情平稳运行,现市场补骨脂统货价格在10/千克左右。

草豆蔻:近日市场有商家寻购货源,批量货源成交好转,行情保持坚挺运行,目前市场草豆蔻统货售价36/千克。

(信息来源:康美中药网)Top

 

7.1.2 安国市场3月18日快讯

鸡冠花:鸡冠花2019年价低,致使种植面积大减,产新后价涨,但毕竟是小品种,加之有说有新产地出现,当地农民卖货心态积极,价格转稳,现市场价格在8-11元,现正值春种时节,今年种植还需要多关注。

蒲公英:安国也是家种蒲公英产区之一,2019年量大,产新价格走低,前期受疫情影响,行情坚挺,近期走销也转平稳,现市场蒲公英价格在2.5-4.5/千克,价位不高,后市在跌不易。

地肤子:地肤子前几年高价,近几年一直平稳调整,现市场地肤子东北货价格在9-10元,此品专营性较强,近期以稳为主。

天花粉:天花粉为安国道地品种,节后走销正常,行情与年前基本持平,现市场天花粉价格在14/千克左右,近期行情以稳为主。

牛膝2019年牛膝产量总体不大,因此产新销畅价坚,时下正是货源消化时期,行情以稳为主,现乡下牛膝收货价格在9-10元,市场基本持平,近期行情以稳为主。

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(2020/3/19 16:54:50      阅读70次)

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