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北京医药行业协会信息周报
 

 

 
 


产业大势
 
药企跨境交易笔数5年增长300%,中国创新药国际认可度提升
国际化成为当下中国医药创新走向全球体系的一个重要话题。
据咨询机构ChinaBio统计,2020年中国药企和海外药企的跨境交易达到271起,相较2015年增长300%。其中,中国创新药企向海外授权的案例逐渐增多。
“目前创新药市场整体发展方向良好,投融资充沛,临床、商业化进展整体符合市场预期。同时近一年时间里看到诸多license out的合作项目落地,反映了海外市场对中国创新药资产认可度的提升,说明中国创新药的发展进入新阶段。”工银国际研究部医药行业总分析师张佳林在接受《证券日报》采访时表示。
对于当下的中国创新药市场,中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖在接受《证券日报》采访时表示,从中国医药创新的角度来看,国际科学技术合作是必然的,否则根本不可能走到创新的前列。中国的医药创新要想融入到全球医药创新体系,不可避免地要走这条路。除了licensein,我们国家也有license out。随着中国医药创新能力提升,也会走向更高的层面,未来也将有365体育网址:中国创新药走向国际市场。
然而,受限于政策、文化以及市场深耕等因素,中国创新药企的国际化之路才刚刚开始,道阻且长。当下,中国创新药出海的动力是什么?出海的方式是什么?未来面临的挑战又在哪里?
中国创新药企加速出海
纵观产业发展历程,中国创新药在政策支持下取得了诸多进展,吸引了外资的关注。“2015年之前,外资药企在中国几乎很难找到可以引进的项目,现在几乎每家外企都在中国寻找项目。”启明创投投资合伙人唐艳旻介绍。
5月18日,港股上市公司信达生物与礼来制药共同宣布,美国食药监局(FDA)已正式受理由双方共同合作研发的PD-1药物信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的新药上市申请(BLA),这也是信迪利单抗在美国的首个上市申请。
4月28日,百济神州宣布BTK抑制剂泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性(R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的头对头全球3期临床试验在中期分析中取得积极结果。泽布替尼是目前全球唯一一款在针对两项血液恶性肿瘤的治疗中,开展头对头临床试验以评估疗效和安全性的BTK抑制剂,也是我国首个与外资药企进口药物开展头对头3期优效性试验的本土研发抗癌新药。
据《证券日报》梳理,近年来,众多创新药企都获得了美国FDA突破性疗法认定、孤儿药认定以及获得快速通道审评资格认定。
与此同时,中国创新药企向海外授权的案例逐渐增多。例如:加科思在研药物SHP2项目以超8.55亿美元授权跨国药企艾伯维(AbbVie),成为中国自主研发的小分子抗肿瘤药向海外市场进行专利授权金额较大的一笔交易之一。得益于这项交易,加科思在2020年实现收入4.86亿元,是港股生物科技公司少有的在商业化之前就能产生收入,拥有“造血机制”的公司。此外,待产品上市后,加科思拥有大中华区的全部商业化权益,合作伙伴负责海外市场销售,加科思将收取百分之十几的销售额作为销售提成。
通过合作伙伴把药物销往全球市场,加科思董事长兼CEO王印祥博士将这一模式称作“借船出海”。
走出去是必由之路
无论是开展头对头临床试验、获得孤儿药资格,以及通过license out对外合作,这些创新药企的目标指向很明确,那就是国际化,让产品快速地进入国际市场。
“出海是中国生物科技公司未来的趋势,这是业界共识。”唐艳旻表示。
中国生物科技公司有迫切的出海动力。唐艳旻介绍,中国的处方药市场2020年约1.2万亿元,而全球市场超过9000亿美元(约5.85万亿元),中国处方药在全球市场中的占比较低。跨国药企罗氏每年的处方药销售额超过3000亿元人民币,而A股的医药龙头年销售额为200多亿元人民币,不足罗氏的1/10,销售规模的差值来自海外市场。
唐艳旻介绍:“从定价上来看,同样的产品,中国和美国相比,价格相差非常大。中国的创新药研发付出了较长时间和资金,考虑到成本与收益,走出去是必由之路。”
唐艳旻表示,对本土药企而言“得全球市场份额者得天下”。
“目前创新药出海最大的挑战还是在于资产本身,包括靶点的创新性、资产的独特性、临床进展的领先性、以及临床数据(特别是海外)的质量。整体来看,365体育网址:药企走出国门尤其是走到成熟法规市场的经验较少,因此寻找合适的伙伴、充分了解市场、监管法规、交易规则等,都是需要考虑的。”张佳林表示。
“中国药企总体资本相较海外大药企而言并不充足,而全球多中心临床花费巨大,一旦失败将严重拖累公司业绩。”森瑞投资研究总监何山向《证券日报》表示。
产品质量是出海关键
在中国创新药出海加速之际,其竞争也在加剧,与传统的跟随式创新不同,市场越来越趋向于全球首创新药(first in class)。
唐艳旻表示,项目质量和技术实力是成功出海的硬实力,生物科技公司的商务拓展(BD)能力则是不可或缺的软实力。“本土企业需要了解国外药厂如何从科学上看待在研项目,也要了解对方在法律条款上的关注点。”唐艳旻称。
她认为,除了已经获批上市的项目之外,外资越来越关注早期的在研项目,甚至临床前的项目,“能对外授权的早期项目必须是全球首创新药,如果不是全新项目,大药厂没兴趣。”
王印祥是贝达药业的创始人之一,也是中国首个Me-too小分子抗肿瘤药药盐酸埃克替尼的发明人。如今,他已经开始二度创业,成立加科思药业。
在生物医药行业深耕的经历让他对产业发展规律有了更深入的认识,他认为,“创新药的行业转折点已经出现,快速跟进式创新的红利已经不多,未来十年,行业机遇属于有能力研发面向全球市场的原创新药的企业。”
SHP2抑制剂是加科思的首个进入临床的项目。王印祥介绍,SHP2靶点作为PD-1的下游和KRAS的上游,治疗肿瘤的潜力已被业界认可。从进度来看,加科思的SHP2抑制剂是全球第二个进入临床试验的项目,仅比诺华晚大约半年,稳居全球前三;从技术实力来看,加科思的在研药物的分子活性与剂量特性优于同类项目。
全球首创新药对企业提出了很高的研发要求。“研发全球首创新药没有同类产品文献可供参考,整个研发过程需要艰难摸索,如果快速跟进式创新的难度是三级,首创新药的研发难度则有九级。”唐艳旻称,“现在还几乎没有一个本土药企的大型、完全创新的随机对照双盲的三期临床实验在国外取得成功。”
(信息来源:证券日报)
 
 
 
 


行业动态
 
东亚生物医药和健康产业合作对接交流会在苏州举行
作为首届东亚企业家太湖论坛配套活动之一,5月17日上午,东亚生物医药和健康产业合作对接交流会在苏州举行,27个中日韩生物医药和健康产业合作项目现场签约落地苏州,总投资48亿美元。《苏州市生物医药产业知识产权状况白皮书》于会上发布。签约的项目包括总投资10亿美元的三友医疗器械项目、4.6亿美元的大冢医药销售总部项目。
(信息来源:苏州日报、江南时报融媒体)
 
中国国际药物信息大会暨2021年DIA年会在江苏开幕
5月21日,中国国际药物信息大会暨2021年DIA年会在苏州开幕,国家药监局副局长徐景和出席会议并致辞。
徐景和介绍,国家药监局始终将药品监管的国际化作为实现从制药大国到制药强国目标跨越的重要路径之一,坚定不移推进药品监管的科学化、法治化、国际化、现代化进程。坚持创新在药品监管全局中的核心地位,将创新、质量、效率、体系、能力作为监管的五大主题,以创新完善体系、提升能力、强化质量、提高效率、实现发展。过去一年,国家药监局加快推进法律制度体系建设,不断深化药品审评审批制度改革,全面强化药品医疗器械全生命周期监管,积极推进中国药品监管科学行动计划,持续参与国际监管规则协调,稳步推进监管体系和监管能力建设,更好满足公众健康需求。
会议提出,要始终坚守保护和促进公众健康的信念,坚定加快推进从制药大国到制药强国跨越的信心。要认真贯彻落实《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》,着力提升药品监管能力。要加快完善监管制度体系,做好“精装修”工作。要加快检查员队伍建设,持续推进职业化专业化检查人员素质和能力提升。要加快推进分中心建设,更好服务长三角、大湾区创新药械早日上市。要加快监管科学研究,积极创新监管工具、标准和方法。要深化国际交流与合作,积极参与国际监管规则制修订。
国家药监局药品审评中心副主任王涛作题为中国药监审评审批创新进展及科学化监管成果的报告。王涛介绍,近年来国家药监局加快法规配套文件、指导原则制修订,全面落实临床默示许可制度,大力提升优先审评效率,加快境外已上市临床急需新药审评,加快推进仿制药一致性评价工作,构建以问题为导向审评新模式,药品监管体系不断完善。2020年药品注册申请审结任务整体按时限完成率达94.48%,2021年1-4月,有8个一类新药获批上市,接近2018年全年获批上市一类新药数量。药品审评审批制度改革红利不断释放。
美国食品药品管理局(FDA)生物制品评价与研究中心(CBER)主任Peter Marks作题为实施监管创新现代化保护公众健康的远程演讲。Peter Marks介绍,为了应对疫情挑战,FDA加速审评审批流程,加强沟通交流,在密切关注不良事件的同时,加快推进新冠病毒疫苗上市或者进入紧急使用清单。为了提升药品可及性,FDA设置快速通道,加强与企业沟通,加快推进药物研发。Peter Marks还针对罕见病和个性化治疗分享了监管经验。
大会开幕式还设置了题为中国创新融入全球再出发的特别论坛和国际法规监管现代化专场。会议为期三天,围绕监管科学、治疗领域新突破等多个主题开展近百场平行会议。
国家药监局相关司局、直属单位领导和专家参加会议。
(信息来源:国家药监局)
 
国家地方共建!现代中药创新中心成立
日前,365体育网址:首家国家地方共建的现代中药产业创新中心——现代中药创新中心在第五届世界智能大会期间成立。
现代中药创新中心在张伯礼院士的指导下,由天津中医药大学牵头,联合天士力控股集团、扬子江药业集团、天津市医药集团、上海医药集团、天津红日药业5家行业优势企业共同组建,于近期通过了国家工业和信息化部组织的国家地方共建现代中药创新中心论证会。中心定位现代中药及大健康产业关键共性技术问题,开展组分中药新药创制、中药绿色智能制造、中药制药品质提升、生物新技术研发、经典名方研究开发、中药国际化等方面技术创新研发。中心关注中药材资源与中药产业智能制造,创建智慧中药创新联盟、中药材基地共建共享创新联盟,形成公司加双联盟创新模式,推进中医药事业传承发展。同时依托国家发改委、教育部共同支持的天津中医药大学“中药产教融基地”,进行人才培养和成果转化。
中心将发挥创新平台主导作用,整合365体育网址:外各类创新资源,建立协同合作、成果共享、风险共担的“产学研用融”创新机制,力争打造成国际领先的现代中药创新平台,辐射带动全行业升级。到2025年,实现创新药物及共性关键技术的研发,建成综合实力强、技术先进的现代中药研发机构,引领行业创新发展,实现我国新时代中药传承和创新发展。
(信息来源:中国中医药报)
 
 
 
 


竞争监测
资本竞合
 
启德医药获数亿元C轮融资,推进新一代ADC药物全球临床开发
5月19日,启德医药宣布已完成数亿元C轮融资,由国寿大健康基金领投,人保资本股权投资公司,三生国健,吴中生物医药产业园共同参与。本轮融资主要用于定点互连的新一代ADC创新药物全球临床开发和新药产品管道拓展。
据了解,启德医药主要致力于ADC药物为代表的创新生物合成药物研发,目前启德医药在研新药产品管线中包含了一系列已知靶点的best-in-class的ADC品种,也包含了全新作用机制的first-in-class产品。
不仅如此,启德药也还拥有全球领先,具有全球专利授权的核心技术组合,包括酶催化定点取代技术,独特优势的创新连接子技术,智能化连续串联(iLDC)平台工艺,有效解决了当前ADC药物产品异质性高,治疗窗窄,商业化生产充满挑战等行业痛点问题。
(信息来源:生物探索)
 
免疫方舟完成数千万元种子轮融资
北京免疫方舟医药科技有限公司近日完成数千万元种子轮融资,由赛盈资本独家投资。据悉,本轮融资主要用于公司部分在研产品推向临床研究阶段。
免疫方舟成立于2017年,是一家主攻肿瘤免疫治疗的激动性抗体研发公司。该公司早期通过与美国大学合作,引进基于细胞功能的高通量筛选平台技术开发激动性抗体;随着研究的不断深入,该公司逐步建立起具备深厚肿瘤免疫基础研究和应用研究经验的研发团队,早期主要发展业务为治疗性抗体的从头发现和概念验证。
关于公司的未来发展,高新博士表示,“未来,免疫方舟会基于人体病理生理学机制,着眼于肿瘤免疫和自身免疫疾病,继续深耕多特异性抗体药物的开发,并拓展多特异性抗体在肿瘤疫苗、ADC药物、抗体核酸偶联药物等方面的应用潜力。此外,我们也十分期待与众多海内外伙伴进行深入合作,碰撞出365体育网址:的火花。”
(信息来源:投资界)
 
靠带量采购腾飞,汇宇制药冲刺IPO
5月26日,四川汇宇制药股份有限公司迎来科创板上会。下午六点前,上交所官网显示,汇宇制药已通过上市委会议。
其招股书透露,公司本次拟公开发行不超过6360万股股票,本次拟募资19.07亿元。资金主要用于汇宇欧盟标准注射剂产业化基地(二期)项目、汇宇创新药物研究院建设项目和补充流动资金,拟投入资金分别为6.79亿元、4.28亿元和8亿元。其中补充流动资金最多,汇宇制药表示这有利于加快推进药物研发进展和缓解公司资金需求压力。
由于存在差异表决权安排,汇宇制药上市标准选择适用《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十四条第(二)项上市标准:预计市值不低于人民币50亿元,且最近一年营业收入不低于人民币5亿元。
汇宇制药在365体育网址:获得注册批件的产品有注射用培美曲塞二钠、多西他赛注射液、注射用阿扎胞苷、注射用盐酸苯达莫司汀、紫杉醇注射液、奥沙利铂注射液、盐酸伊立替康注射液;在365体育网址:已经提交上市注册审批的产品包括普乐沙福注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液等。
整体来看,汇宇制药已上市的产品皆为仿制药,并且当前其大部分业绩营收主要依靠一款产品——注射用培美曲塞二钠。
2018年~2020年,汇宇制药的营业收入分别为5432.01万元、7.07亿元及13.64亿元,归属于母公司股东的净利润分别为-2200.46万元、1.76亿元及3.43亿元,增长较快。而2019~2020年度,注射用培美曲塞二钠销售收入占其主营业务收入的比例分别达到92.77%和91.02%。
汇宇制药这一产品销售额之所以大幅度提升,主要得益于带量采购政策。在注射用培美曲塞二钠进入带量采购目录前,365体育网址:该产品的主要厂家为江苏豪森、齐鲁制药及原研药厂家礼来,上述三个厂家在365体育网址:市场的占有率超过80%。
2018年底,4+7带量采购落地执行。在此前竞标中,由于带量采购仅允许原研药及通过仿制药一致性评价的企业参与竞标,汇宇制药获得注射用培美曲塞二钠的独家中标权,中标价格为810元/支(100mg)及2776.97元/支(500mg)。随后,4+7带量采购扩围,汇宇制药与原研药厂家礼来共同中标联盟地区25省份带量采购,汇宇制药的产品中标价格为798元/支(100mg)及2735.83元/支(500mg),以微弱价格优势获得优先选择销售省份的权利。
(信息来源:新浪医药)
 
市场风云
 
上交所终止对瑞博生物首次公开发行股票并在科创板上市审核的决定
近日,上交所发布公告称,终止对瑞博生物首次公开发行股票并在科创板上市审核的决定。在此之前,瑞博生物和保荐人国泰君安证券股份有限公司就已分别向上交所提交了《苏州瑞博生物技术股份有限公司关于撤回首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的申请》和《国泰君安证券股份有限公司关于撤回苏州瑞博生物技术股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的申请》,申请撤回申请文件。
(信息来源:上交所)
 
 


新药上市
全球上市
 
阿斯利康新冠疫苗Vaxzevria在日本获批,用于18岁及以上人群
近日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,其COVID-19疫苗Vaxzevria(ChAdOx1-S[重组],前称AZD1222)已在日本被批准紧急使用,用于对18岁及以上人群进行主动免疫接种,以预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)。
日本厚生劳动省(MHLW)批准Vaxzevria,基于英国、巴西和南非地区由牛津大学领导的临床试验项目中的3期临床试验、以及在日本开展的I/II期临床试验所得出的积极疗效和安全性数据。
在日本,Vaxzevria疫苗生产已经在进行中,第一批疫苗预计将在未来几周内提供。
截至目前,该疫苗已在六大洲80多个国家获得有条件销售许可或紧急使用,并已被列入世界卫生组织(WHO)的紧急使用清单,该清单加快了通过COVAX设施在多达142个国家获得疫苗的途径。
(信息来源:生物谷)
 
罕见病新药!美国FDA批准首个C3抑制剂Empaveli,治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症
Apellis制药公司近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已批准Empaveli(pegcetacoplan),用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者。Empaveli通过优先审查程序获得批准,有潜力提升PNH护理标准,重新定义PNH的治疗。
值得一提的是,Empaveli是第一个也是唯一一个获得监管批准的C3靶向疗法,该药适用于:(1)先前没有接受过治疗的PNH成人患者;(2)先前接受过C5抑制剂Soliris(eculizumab)和Ultomiris(ravulizumab)的PNH成人患者。
在过去十多年来,治疗PNH的唯一选择是C5抑制剂,但许多患者仍然经历持续性低血红蛋白症,常常导致虚弱的疲劳和频繁的输血。在临床试验中,Empaveli能针对PNH提供广泛的控制,通过增加血红蛋白水平及减少输血需求来改善PNH患者的生活。
Empaveli的活性药物成分为pegcetacoplan,这是一种靶向性C3抑制剂,旨在调节补体过度激活,这是导致许多严重疾病发生和发展的原因。pegcetacoplan是一种合成的环肽,与一种聚乙二醇聚合物结合,特异性地与C3和C3b结合。目前,pegcetacoplan正被开发用于治疗多种疾病,包括PNH、地图样萎缩(GA)和C3肾小球病。在美国,FDA已授予pegcetacoplan治疗PNH和GA的快速通道资格。
(信息来源:生物谷)
 
巨细胞病毒(CMV)新药!武田maribavir获美国FDA优先审查:将重新定义移植受者CMV感染/疾病治疗
武田制药(Takeda)近日宣布,美国食品和药物管理局(FDA)已受理抗病毒药物maribavir(TAK-620)的新药申请(NDA)并授予了优先审查,该药用于实体器官移植(SOT)或造血细胞移植(HCT)受者,治疗难治性、有或无耐药性(R/R)巨细胞病毒(CMV)感染。如果获得批准,maribavir将成为第一个也是唯一一个用于移植受者治疗移植后R/R CMV感染的药物。
maribavir是一种口服生物可利用的抗巨细胞病毒(CMV)化合物,是目前唯一一种处于3期临床开发、在实体器官移植(SOT)或造血细胞移植(HCT)中用于治疗移植后患者CMV感染/疾病的抗病毒药物。maribavir是唯一一种针对和抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的CMV抗病毒药物。目前的CMV管理与艰难的权衡有关,包括毒性和病毒血症清除的管理。如果获得批准,maribavir将有潜力重新定义移植后难治性CMV的治疗方法,不管有无耐药性。
maribavir属于名为苯并咪唑核苷的一类药物,可靶向抑制CMV的UL97蛋白激酶,从而潜在影响CMV复制的几个关键过程,包括病毒DNA复制、病毒基因表达、衣壳化以及成熟衣壳从受感染细胞的细胞核中逃逸。
maribavir是一种口服可生物利用的抗病毒疗法,目前正处于III期临床开发,评估在伴有CMV感染且对当前标准的CMV治疗药物耐药或难治的造血干细胞移植(HSCT)或实体器官移植(SOT)受者中的治疗潜力。目前,maribavir尚未获得任何国家批准。在美国和欧盟,maribavir均已被授予用于高危患者群体治疗临床严重CMV病毒血症以及用于免疫受损患者治疗CMV疾病的孤儿药资格(ODD)。在美国,maribavir还被授予了突破性药物资格(BTD),用于移植受者治疗对先前疗法有抵抗力或难治性的CMV感染。在中国,maribavir于2020年4月获得临床试验默示许可,开发适应症为:用于治疗CMV感染或疾病。
(信息来源:生物谷)
 
 
 


科技研发
 
中国专家研发新冠病毒中和抗体,有望保护特殊人群、抑制传播
上海交通大学医学院附属新华医院协同南开大学、高诚生物、武汉病毒研究所等单位共同研发的一种新冠病毒中和抗体P4A1-2A,或对新冠病毒预防和治疗产生积极的作用。此项研究结果发表在最新一期学术期刊《自然—通讯》(Nature Communications)上。
研究人员介绍,随后开展的临床前试验中,该抗体展现出诸多优点。首先是亲和力高,可以有效覆盖“钥匙齿痕”;其次是特别高效,低剂量单次注射即可显示高抗病毒活性。给感染新冠病毒的恒河猴单次注射中和抗体P4A1-2A可完全清除病毒。广谱也是该抗体的优点;该中和抗体具有较长的半衰期,可以打“持久战”,有望长期对抗新冠病毒感染;另外,该抗体的I期临床试验中均具有良好的耐受性,安全性较好。
作为该论文的共同通讯作者,上海交通大学医学院附属新华医院院长孙锟教授说:“很高兴地看到医生在临床研究中的工作,能够与基础研究团队、交叉转化团队高效合作和推进,才能迅速地对这抗体进行改造和开发,并推向临床。”
(信息来源:生物谷)
 
Moderna:mRNA新冠疫苗在青少年中安全有效
5月25日,Moderna宣布其mRNA新冠疫苗(mRNA-1273)在青少年(12-17岁)中的2/3期临床研究已达到其主要免疫原性终点,表现出不亚于成人接种组的高度保护效力。本次研究中,接种过2剂该疫苗的青少年未出现新冠病毒感染,与疫苗效力为100%相一致。这款疫苗安全性与耐受性良好,所有接种者将在第二次接种后接受为期12个月的监测,以持续评估这款疫苗提供长期免疫保护的能力与安全性。Moderna计划在6月初将试验数据提交给美国FDA和全球的监管机构。
mRNA-1273通常耐受良好,其安全性和耐受性特征与成人3期临床试验基本一致。迄今为止尚未发现严重的安全性问题,大多数不良事件的严重程度均为轻度或中度。最常见的副作用是注射部位疼痛,接种第二剂mRNA-1273后最常见不良反应为头痛、疲乏、肌痛和寒战。
(信息来源:药明康德)
 
15价肺炎疫苗!默沙东V114儿科临床项目2项3期研究获得成功:达到主要免疫原性和安全性终点
默沙东(Merck & Co)近日宣布,15价肺炎球菌结合疫苗V114(15价)在3期儿科临床项目的2项3期试验中达到了主要免疫原性和安全性终点。
V114是一款在研的15价疫苗,由来自15种血清型的肺炎球菌多糖与CRM197载体蛋白结合而成,包括22F和33F血清型,这2种血清型通常与全世界的侵袭性肺炎球菌疾病有关,但并不包含在目前已被许可用于成人的肺炎球菌结合疫苗中。
(信息来源:生物谷)
 
外用JAK抑制剂达到3期临床终点,显著恢复白癜风患者皮肤颜色
5月17日,Incyte宣布,其外用JAK抑制剂芦可替尼(ruxolitinib)乳膏在两项关键性3期临床试验中均达到了主要终点与关键次要终点,显著改善了白癜风患者面部与全身的皮肤症状。根据这一积极结果,Incyte计划在今年下半年向美国FDA和欧盟EMA递交监管申请。新闻稿指出,如果获得批准,这将是首款能够帮助白癜风患者恢复皮肤色素(repigmentation)的疗法。
芦可替尼乳膏是一种外用JAK1/JAK2制剂,它目前正在接受美国FDA的审评,用于治疗青少年和成人(年龄≥12岁)特应性皮炎。
(信息来源:药明康德)
 
浙江医药HER2-ADC药物纳入突破性治疗目录
根据国家药监局最新公示,浙江医药旗下子公司新码生物研发的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物(ARX788)已于5月25日结束公示,正式纳入突破性治疗品种目录,拟定适应症为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。
ARX788是新码生物与Ambrx共同开发的一款靶向HER2阳性肿瘤抗体药物偶联物(ADC)。该产品由2个细胞毒素分子AS269与曲妥珠单抗借助非天然氨基酸专利定点偶联技术制成,能够实现毒素在单抗分子上的精确偶联,从而实现更高的安全性及稳定性。
目前,ARX788治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ⅰ期临床研究正在进行。根据新码生物公布的数据,截止2021年1月21日,69名患者中有33人达到客观缓解,总客观缓解率(ORR)为47.8%,其中1.5mg/kg Q3W(II期推荐剂量)剂量组ORR为65.5%,并且患者接受治疗后的不良反应以轻中度为主,显示该产品具有良好的安全性。
据悉,ARX788针对乳腺癌和胃癌的II/III期临床研究已经相继启动,365体育网址:开发进度快于欧美。在美国,ARX788已获得FDA授予快速通道资格,用于治疗已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌,以及FDA授予孤儿药资格,治疗HER2阳性胃癌和胃食道结合部癌。
除ARX788外,365体育网址:her2-ADC产品还有荣昌生物的纬迪西妥单抗(RC48)、东曜药业的TAA013进入临床关键阶段,科伦博泰A166则进入临床2期阶段,复星医药的FS-1502也已步入临床。
(信息来源:生物探索)
 
石药集团1类新药SYHX1903获批在中国开展临床试验,适应症为恶性血液肿瘤
5月25日,石药集团发布公告称,1类新药SYHX1903获批在中国开展临床试验。SYHX1903为高选择性CDK9抑制剂,适应症为恶性血液肿瘤。今年以来,石药集团已有8款1类新药在365体育网址:获批临床。
SYHX1903为一种高选择性的周期蛋白依赖的蛋白激酶9(CDK9)抑制剂,在以CDK9为靶点的恶性血液瘤和实体瘤治疗方面具有巨大的潜力。本次获批临床试验的适应症为恶性血液肿瘤,后期石药集团计划申请晚期实体瘤适应症的临床试验。
(信息来源:米内网)
 
有效改善认知障碍,创新疗法获FDA突破性疗法认定
5月24日,勃林格殷格翰宣布,美国FDA已授予口服在研疗法BI 425809突破性疗法认定(BTD),用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍(CIAS)。BI 425809是一种新型甘氨酸转运体-1(GlyT1)抑制剂。CIAS包括日常生活解决问题的能力、记忆力和注意力,是精神分裂症患者的主要负担,目前没有获批疗法。勃林格殷格翰计划启动BI 425809的3期临床试验,以评估该药在改善成人精神分裂症患者认知方面的安全性和有效性。值得一提的是,今年3月24日,根据CDE官网显示,它已在中国默认获批临床,拟用于治疗精神分裂症认知症状。
(信息来源:药明康德)
 
 
 


运作管理
 
创新药专利布局攻防战
创新药专利保护和延期制度
与其他领域不同,创新药开发周期较长,需要经分子筛选、药学研究、1-3期临床、上市申请等过程才能获批。由于项目后期开发过程中介入人员较多,为了防止技术信息泄露,化合物专利需要在早期阶段申请。
当充分平衡早期申请(上市后保护期限较短)及晚期申请(技术泄露风险高)的利弊之后,通常化合物专利在一期临床试验启动前提出申请,说明书至少要公开一种用途和制备方法,效果数据一般至少提供细胞活性数据,视情况加入动物试验数据。同药品注册要求不同,不需提供新药在人体中的试验数据,化合物专利一旦授权,仿制药公司无法规避。
专利权生效从申请之日开始计算,保护期限一般为20年,直至专利权期限届满或终止。待上市以后,实际的保护期限仅剩下10年左右。为了弥补审批及临床数据收集延误时间给创新药公司带来的损失,美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Act)规定可以将专利药专利保护期延长5年。欧盟专利法有一种相似的制度“补充保护证书”(Supplementary Protection Certificate,SPC),该延长的保护期从其专利保护期届满之日起开始计算,通过向各成员国知识产权局单独申请该证书可以获得最高5年的保护期。在中国,由于没有专利延期制度加上审批耗时很长,一些进口创新药在中国的专利保护期更短。
专利布局的特点
对化学药来讲,原研公司通常在首次人体试验前申请基础化合物专利保护通式结构,此专利最大限度的保护了具有同样用途的一类衍生物,这些化合物数量庞大且拥有共同的结构,共同的结构相对于现有技术应该是具有新颖性和创造性的。
由于基础化合物专利保护的结构数量庞大,避免目标化合物过早暴露,防止对手(针对一些想要做me too产品的公司比较有效)跟进。一般来讲,除了基础化合物专利,申请人后续可能还会提出一个具体化合物专利(例如具体的盐、异构体、前药、活性代谢产物)申请。
例如辉瑞公司重磅降血脂药立普妥(阿托伐他汀,Atorvastatin) ,其于1986年5月30日申请的美国专利US4681893,保护了含有阿托伐他汀的通式化合物及其药学上可接受的内酯水解盐,正常到期时间为2006年5月30日,经过专利延长申请,保护期延长至2009年9月24日。其申请的后续专利US5273995则保护了阿托伐他汀及其钙盐(即阿托伐他汀钙),失效期应为2010年12月28日。由于符合儿科用药(pediatric medication,PED)6个月的市场独占期规定,专利期延长半年,实际过期日为2011年6月28日。
除了化合物专利,晶型专利的重要性仅次于化合物专利,是阻挡仿制药上市的第二道防线。现在很多创新药都被开发成晶型药物,原因如下:
1)无定型状态物质的单位表面自由能较大,在固体制剂崩解后形成的混悬液中,药物粒子更易分散,可提高溶出速率,增加难溶性药物体内的生物利用度。但较多无定型药物会在加工过程及贮存中容易发生转晶等现象,从而使生物利用度与药物的溶出速率、自由能等失去一致性,吸收甚至可能比其他较为稳定的晶型药物更差;
2)晶型药物稳定,利用重结晶可以除去一些杂质降低药物的毒副作用;
3)晶型药物可以申请专利,在一定程度上可以限制部分仿制药厂家。虽然晶型药物有诸多优点,但并不适合所有新药,有些重磅新药的无定型就比晶型态更具有优势,例如,百年经典老药阿司匹林,超级重磅细胞毒药物紫杉醇,阿斯利康曾经的当家花旦埃索美拉唑,这些药物的无定型状态比晶态形式具有更好的吸收性质。
对多晶型药物,原研公司除了在药品获批前申请晶型(上市药物采用晶型)专利,还会在上市后积极开发优势晶型,再次申请新晶型专利。
例如,伊马替尼是具有多种晶型的,该药物在2001年首次被批准上市,上市药物采用β晶型,诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、K、δ、ε和非晶型形态(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6和CN201010586080.5),并且阐述了β晶型为最稳定晶型,其他晶型在常温下,尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。
β晶型于1998年7月16日申请,优先权日为1997年7月18日,专利授权号:CN1134430C N。CN201010586080.5(专利名称:甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形)于2006年08月24日申请,CN200680044007.7(专利名称:甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I和K晶形)于2006年11月23日申请。
石药欧意集团自主研发出了与β晶型更稳定的新晶型M晶型,并绕开了原研公司的专利保护,而且在2014年申请专利保护自己的成果(申请号CN201410139481.4),现在已经获得生产批件。石药欧意在此实现了真正的防守反击。
除了申请核心专利限制仿制药开发者,原研公司还会进行外围专利申请,例如组合物专利、合成方法专利、新的用途专利、新的晶型专利、新的盐专利,一方面,通过外围专利申请给仿制药厂家设置技术屏障,另一方面,防止对手开发出新技术进行专利申请限制自己,所以,核心专利在布局中起到攻击的作用,外围专利的主要作用则是防守。
结语
创新药专利布局是一场原研公司和仿制药公司之间的博弈,一场好的布局要做到有攻有防,准确把握时机,善于运用专利法中的优先权、分案申请、国际专利申请来保证申请人最大利益。专利布局如同世界杯足球比赛中的排兵布阵一样,善于进攻能帮助球队取得一些比赛的胜利,但只有攻守兼备才能走的更远!
(信息来源:中国医药报)
 
 
 
 


市场分析
 
2021DIA年会丨中国新药研发进入黄金阶段,几大痛点仍待解决
近年来,得益于政策以及资本的助力,我国医药产业呈现一派繁荣景象,尤其新药研发,已进入高速发展期。然而,我国医药创新仍有诸多问题亟待解决,如,热门靶点扎堆现象明显,普遍存在同质化;综合型人才存在缺口等。未来,如何补足我国新药研发的短板,让本土药企更好地融入国际市场,是我国制药行业面临的难题。
5月21日,多位行业人士齐聚2021 DIA年会,探讨我国医药创新现状以及面临的痛点。
我国创新药领域蓬勃发展景象有目共睹。据统计,2020年共有15个国家1类新药获批上市,达到历史高点,同时,申请临床的创新药数量也在逐年增加,我国新药研发的良好生态业已形成。在对全球医药创新发展的贡献能力方面,我国已跃升全球第二梯队。得益于此,我国患者的药物可及性也大大提高。
对于行业快速发展的原因,DIA年会现场多位嘉宾持同样观点:政策、资本以及人才等因素,共同营造了我国创新药发展的良好环境。
1、政策推动。在百济神州全球总裁、首席运营官兼中国区总经理吴晓滨看来,政策始终是行业发展的基础。自2015年以来,加速新药审评审批、试点药品上市许可持有人制度、建立医保目录动态调整机制等措施,为创新药的发展开拓了广阔的市场空间,新药研发企业和投资者备受激励,热情高涨。
2、资本助力。新药研发周期长、投入大、成功率低,需要大量的资金支持。在制药行业发展过程中,资本成为一支不可忽视的力量。而港股和科创板的接连开放,则为365体育网址:创新药企带来了365体育网址:的资金来源。
3、接轨国际。2017年6月,我国正式成为ICH成员,365体育网址:外新药临床试验数据得到互认,365体育网址:药企的创新药临床试验可以在国外开展,反观,在海外积累的研发经验,进一步推动了365体育网址:企业的发展。
4、人才回流。365体育网址:新药研发与国际水平的差距,很大程度上是由人才实力差距所致。可喜的是,国家积极鼓励科研人员归国创业,365体育网址:创新环境不断改善,同时,365体育网址:企业重金从全球龙头药企引进经验丰富的医药人才担任公司高管,负责创新药研发,这些都加速了高端研发人才的回流,365体育网址:新药研发不断注入新生力量。
5、需求扩大。我国人口基数大,且近年来老龄化加重,未满足的临床需求扩大,2015年,中国已超过日本成为全球第二大医药市场。巨大的市场需求,是新药研发的直接驱动力。
但是,繁荣背后,诸多问题也不容忽视。同质化研发现象严重、仿制药生产为主、人才缺乏等也是目前我国创新药市场面临的困境。
1、原始创新仍然不足
在广东省人民医院终身主任吴一龙看来,虽然我国新药研发热情空前高涨,但是,多数还局限于仿制,真正的first in class少之又少。在此背景下,我国药企想要真正融入国际生态,参与全球竞争,底气稍显不足。吴一龙认为,应该从三方面着手去做创新,首先,企业应探寻新的靶点,避免旧靶点的扎堆;其次,避免一味模仿,而要拓展新适应症;第三,在临床实验和设计管理方面寻求创新。
2、人才存在巨大缺口
DIA中国顾问委员会委员/人才组负责人、美国强生公司亚太研发与创新人力资源负责人李梦涓认为,药监政策改革把行业带到了发展的黄金阶段,也带来了市场对研发人才的大量需求。随着产业组织能力的升级,企业对人才质量的要求也越来越高,但是综合性以及新型人才仍然匮乏。因此,如何把专才塑造为兼具科学知识和领导能力的综合型人才,如何吸纳数字化、人工智能等新型人才,是企业需要思考的问题。
对于我国医药创新领域未来的发展,与会嘉宾也有不同的思考和建议。
吴晓滨提醒,近年来,本土创新药企日益发展壮大,逐渐走出国门,进军海外市场,但此时,新的问题也浮出水面——365体育网址:药企如何在海外实现商业化,如何适应国外环境实现本土化发展,都需要企业认真思考。
李梦涓则再次强调人才的重要性,她谈到,医药行业流动率较高,过去五年,药企尤其新药研发领域的人才流动率平均在20%以上。员工是不是理性跳槽?企业是不是在做良性的人才竞争?都需要引起注意。对整个行业来讲,未来需要通力合作,力争打造一个更健康的、更可持续的人才生态圈。
结语
从“仿制为主”到“创新为重”,我国制药行业经历了翻天覆地的变化。虽然仍有诸多短板待补齐,但是,挑战与机遇并存。在这个政策环境空前利好的时期,企业需要从软件及硬件等多方面全力武装,立足365体育网址:,放眼海外,具备全球化的战略和视角,这样,创新力才能更加持久,才能满足365体育网址:尚未满足的临床需求,企业也可得到更长远的发展。
(信息来源:中国医药报)
 
县域药品市场缘何失速
近来,全国药品年度销售额自有统计以来首次出现下降引发了市场的关注。根据米内网的数据,中国公立医疗机构终端药品销售额为1.2万亿,与2019年相比下降12%。自从集采和医保强化监管以来,药品市场规模何时出现下降就一直是市场猜测的重点。不过,虽然整体市场规模在缩小,但如果从不同部门来看,市场占比缩减最快的是县域市场,其中县级医院和乡镇卫生院分别下降1个百分点,城市医院和社区的占比都出现了上升,分别上升了1个百分点。而城市社区医疗机构则是药品销售唯一正增长的部门。
其实,如果从过去5年医疗机构的服务数据变化来看,2015年和2019年是两个重要的分水岭。
2015年是对公立医院实施药占比和取消药品加成的关键一年,在这之后,公立医院尤其是大型公立医院的药费增长出现了明显的下滑,2016年开始,三级医院连续三年出现药品费用增速负增长,而一级医院受益于门诊和住院的快速增长,依然保持了增长,只是增速略有下滑。但到了2019年,二三级医院在门诊和住院的药费上首次出现了正增长,而一级医院则出现了明显的下滑。这表明,面临政策和上级医院的竞争压力这两方面的挑战,低等级医院出现了明显的市占率下降。由于城市社区在同期保持了药费的持续高增长,这显示县域市场已经出现了明显的下滑。到了2020年,受到疫情的冲击之后,县域市场进一步下滑,整个城市市场份额得到了明显的扩大。
2019年三级医院的住院费用中,药费为3700元,同比上升了1%。这是从2016年以来,三级医院住院药费第一次正增长,之前几年由于医改的压力,住院药费都是下跌的,跌幅最大出现在2017年下跌了10%。2019年呈现出与之前不同的变化,2015年之后公立医院门诊和住院费用增速明显放缓,但2019年有所回升。
2013-2019年,社区医疗机构(含中心和站)的人均门诊费用从86.5元上升为142.6元,其中门诊药费从59.4元上升为102.2元,门诊药品费用占门诊费用比例从69%上升为72%。尤其在2019年,门诊费用的增速只有8%,但门诊药费的增速高达13%。这意味着在2019年,不仅城市大医院的药费获得了快速增长,城市社区医疗机构获得了更高的增长。
社区作为基层中唯一门诊费用还在持续增长的载体,主要得益于城市三级医院发展,带动周边部分社区卫生中心的基层开药和转诊,但这个效应也仅仅出现在门诊上,社区卫生机构的住院仍然发展没有起色,持续萎缩。住院费用中药品费用占35%,但住院药费在2016年之前略有增长,之后就没有太大变化。
县域市场发展失速的原因是多方面的,但医保改革、异地就医和医联体的持续虹吸是三个主要原因。
首先,随着集采和医保强化监管,以及DRG等试点的展开,为了对抗可能带来的冲击,各类医院加大了市场开拓,其中大型医院拥有人才、医疗资源和品牌等优势,在竞争中明显比下级医院占优。而处于县域的医院大都是低等级医院,平时主要服务集中在常见病,受到集采的冲击也最大。
其次,异地就诊的高速增长推动了病人进一步向大医院集中。由于异地就诊主要是复杂疾病,只有大型医院才有处理复杂疾病的能力,这也带动了药品市场份额向大医院进一步集中。虽然受到集采的冲击,但由于治疗复杂疾病的高价药有助于填补损失的规模,城市大型公立医院的药费增速相应缓慢。
职工医保参保人2019年异地就诊量为4372万人次,2016-2019年均增速高达12%,2019年职工医保总的异地就诊费用为1339亿元,占基金总开支的11%,年均增速13%,异地就诊费用中89%是住院费用。同时,异地就诊均次住院费用1.83万元,是所有职工住院均次费用的1.54倍。
居民医保的异地就诊也呈现出类似的发展趋势。2019年居民医保的异地就诊为5418万人次,16-19年均增速更高,为35%,2019年居民医保异地就诊费用为3022亿元,占基金总开支的37%,年均增速更是高达41%。异地就诊费用中96%是住院费用,而且异地就诊均次住院费用1.49万元,是所有居民住院均次费用的2.11倍。差距比职工医保更高。
最后,医联体给了三级医院圈地发展的机会,三级医院本身的初衷是划地弥补药品的损失,各种圈地让大医院获取了365体育网址:的病人,集中了365体育网址:的复杂病例和异地就诊,费用也有所回升。而在这个变化过程中,除了社区卫生中心在门诊上少部分获益之外,其他基层都受到挤压并且萎缩严重。
伴随着市场大趋势的改变,县域市场不再是一个全面对药企具备持续吸引力的市场。未来随着医保统筹层次的上抬,县域内的病人前往地级市医院不再被视为异地就诊,这将进一步加大其向城市医院的流动速度。而随着DRG从试点向全国全面铺开,以常见病为主的县级医院将进一步承压。
因此,面对多项挑战,县域医疗服务市场在未来将出现明显的分化,一部分能够借助医共体发展起来,另一方部分则可能出现在区域内占比持续缩小并最终被重组的可能。而药品市场规模在县域也将跟随这一趋势出现变化,在部分地区会保持增长,但在其他地区的占比还有可能进一步缩减。因应这样的变化,县域药品市场的品类和规模都将发生很大的变化。
(信息来源:村夫日记)
 
风风雨雨二十年,激酶抑制剂的未来在何方?
自伊马替尼2001年获批以来,当前已经有70多种激酶抑制新药获得批准。作为第一个激酶抑制剂,伊马替尼的成功开辟了分子靶向治疗药物的新领域。于此文我们回顾激酶抑制剂这二十年间的发展,总结其未来发展研发的几种趋势。
蛋白激酶介绍
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶系。在辅酶三磷酸腺苷(ATP)存在下,激酶蛋白将ATP的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上,底物蛋白磷酸化获得能量而被激活,这种共价结合改变了蛋白质和酶的构象与活性,所以这个体系实际上是激酶蛋白+ATP+底物蛋白的三元体系的反应。
磷酸基团是一种信号,可以用来传递信息,这个体系对细胞信号传导和细胞周期的调控有着重要的作用。在对肿瘤的研究中,发现一些恶性肿瘤中,激酶呈现高表达的状态。比如说慢性粒白血病患者的BCR-ABL编码蛋白酪氨酸激酶过于活化,导致其无控制地增值。
激酶结构域是一些蛋白质片段,激酶抑制剂阻止或者减慢激酶结构域的活性。药物研究常以ATP的结合位点或者相近的变构位点为切入点,抑制激酶的活性,阻断酶蛋白与底物蛋白的相互作用。伊马替尼抑制ABL酪氨酸激酶是通过契合到激酶的疏水裂隙中从而结合于激酶变构区域,阻断激酶的变构过程,抗肿瘤药物吉非替尼通过结合于激酶的ATP位点,抑制表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。
激酶抑制剂发展
伊马替尼是第一个被批准的用于抑制特定激酶的抑制剂药物,尽管无法治愈慢性粒细胞白血病(CML),但是可以有效延缓CML的病情发展,现在每天有超过10万名患者需要伊马替尼维持治疗。在获批后的第一年,即2012年,伊马替尼的销售量就达到了46亿美元。此后多年间,陆续发现伊马替尼在KIT和PDGF受体等靶点的抑制作用,这为它在除了CML以外的其他癌症领域治疗开辟了市场。
2002年接着批准了EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼用于治疗非小细胞肺癌,EGFR突变占据了西方NSCLC患者的10%~15%,亚洲的NSCLC患者的30%-50%。在二十年后的现在,EGFR抑制剂仍然是研究的热点内容。
在特定分子表征的肿瘤环境中,可以观察到BCR-ABL和EGFR抑制剂明显的效果,在过往的20年间影响着癌症的治疗,促进癌症治疗往精准治疗方向发展。
二十年风风雨雨,激酶抑制剂的发展也不是完全顺利的。激酶抑制剂可以延缓肿瘤的进展却无法治愈,就是因为晚期肿瘤会找到逃避途径来逃脱靶点抑制,从而引发了耐药性。这也是激酶抑制剂现在除了选择性以外所面临的另外一个亟待解决的问题。
对激酶抑制剂的抗性可以大致分为先天性和获得性抗性。特定激酶抑制剂对部分带有相关的致癌突变基因的肿瘤敏感,但是也不意味着所有的肿瘤细胞会响应,有些肿瘤细胞仅表现出短暂的抑制效果,可能是由于外在因素,例如药物对靶激酶的抑制作用不足或与激酶的结合时间不够长,也有可能是肿瘤本身存在多种致癌途径,难以靶向抑制。
获得性耐药性通常影响药物与其靶点的结合。获得性致癌性扩增以及重排可以激活下游信号传导,从而绕过对药物靶点的抑制,尽管激酶抑制剂可以有效抑制上游激酶靶点,但是下游因子的突变仍可激活信号传导途径。另外肿瘤状态的改变也会导致激酶抑制剂不敏感从而失效。下图为常见的四种机制。
就拿伊马替尼来说吧。
未经过治疗的CML的中位生存期只有三年,在经过几年的慢性期之后,大约有一半的患者会进入一个持续时间为6~12个月的加速期,病情迅速恶化。另外一半的患者直接进入到最后的恶化阶段,这两种情况都表现的像是急性白血病,快速导向死亡。这种疾病进展很可能是因为表观遗传学变化,以及在BCR-ABL发生易位后有新的突变发生。
伊马替尼的耐药机制可以被分为依赖于BCR-ABL或独立。前者包括BCR-ABL的扩增或过表达或ABL蛋白激酶结构域中的点突变,后者包括药物吸收减少,药物外排增加或信号模块(如Ras-Raf-MEK-ERK和Src家族激酶途径)上调。
其中BCR-ABL依赖性过程,尤其是点突变,是CML中伊马替尼耐药的最常见机制。目前已经发现了100多种不同的突变,它们发生在几个酶部位,包括ATP结合位点,催化环,活化区段以及与伊马替尼直接接触的氨基酸。(以下四个氨基酸置换约占CML复发时BCR-Abl突变的60%:Thr315Ile,Tyr253Phe,Glu255Lys/Val和Met351Thr)
激酶抑制剂研发趋势
根据现有靶点改进下一代
选择激酶靶点大致遵循两个步骤。首先,重点关注具有已批准的激酶抑制剂靶点发生突变情况的患者。第二,针对已知的这些致癌激酶靶点和已获批的TKI抑制剂,去开发更有效的下一代TKI抑制剂。
关于迭代的TKI抑制剂药物较早的例子有尼洛替尼和达沙替尼,作为比伊马替尼是更有效的BCR-ABL抑制剂,可以抑制对伊马替尼耐药的突变体,随后比它们具有更长的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)的波舒替尼作为BCR-ABL的第二代抑制剂,被批准为CML的一线治疗药物。
拉帕替尼是另外一种下一代抑制剂,不仅靶向EGFR受体,而且靶向密切相关的HER2,这使其被批准用于乳腺癌。近来,已批准更有效和特异性的HER2抑制剂neratinib和tucatinib用于乳腺癌。
抑制血管生成方向
此类药物是通过破坏肿瘤的血管,“饿死”肿瘤来达到治疗效果的。这方面的例子有早期的索拉非尼和舒尼替尼,二代的帕唑帕尼和卡博替尼,虽然后来发现这类药物中存在多靶点,因为抑制了多种激酶类型,所以是否是通过抑制血管起作用的结论还是有待进一步探讨的。
VEGF/VEGFR是血管生成信号通路,在血管的生成中起到关键总用,这方面最有力的证据来自于VEGF抗体贝伐单抗(Avastin)的成功,贝伐单抗是2018年全球第七大畅销药物,用于治疗多种实体瘤。
多靶点抑制的方向
比如说用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症和弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型的依鲁替尼,起初被认为是通过抑制Bruton酪氨酸激酶起效,后被发现其可以同时抑制造血细胞激酶。更进一个例子,克唑替尼起先以靶向TKI开发的,后来发现它同时也是ALK和ROS1的强效抑制剂,这使得克唑替尼能够被批准用于其它适应症。
所以这也是一个重要的研发侧重点,已有的靶点抑制剂同时也可抑制其他靶点,通过新靶点的发现,拓展药物的适用范围,用于治疗不同的癌症,或者增强对特定癌症的疗效,比如肺癌中阿法替尼靶向HER2和EGFR,在乳腺癌中palbociclib靶向CDK4和CDK6。
与免疫检查点抑制剂组合
PD1/PDL1靶向的免疫检查抑制剂通过阻断这一信号通路,增强自身的免疫系统能力,打击肿瘤细胞的免疫逃脱,详情请看PD-1/PDL-1抑制剂在癌症免疫治疗中的当前和未来展望
考虑到血管生成在免疫抑制微环境中起到的重要作用,VEGFR抑制剂与靶向PD1/PDL1的抗体组合使用也是一种新兴的策略。比如说阿昔替尼和pembrolizumab的组合是否可以改善肾细胞癌这种的研究正在开展中。
除了抑制血管,某些激酶抑制剂还可以通过调节肿瘤微环境刺激免疫应答,例如通过防止PD1过表达从而增强T细胞浸润,这类激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂合用可以产生协同作用,但同时也有一个不可忽略的地方就是,这样的组合会导致细胞毒性增强,比如奥西替尼与PD1抑制剂durvalumab的搭配或者或克唑替尼与nivolumab的搭配。有待进一步评估。
靶向PI3K途径
PI3Kα中活化热点突变(例如E545K,H1047和E542K突变,或编码PTEN的基因缺失)通常导向致癌,这使得这使PI3K成为药物发现的重点。然而,到目前为止,在开发针对PI3K的批准药物方面取得的成功有限。
在B细胞和T细胞中表达的PI3Kδ特异性抑制剂Idelalisib被批准用于复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL),复发性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。紧随其后的是下一代抑制剂copanlisib(用于复发性FL)和duvelisib(用于CLL,SLL和FL)。
靶向PI3K的药物匮乏可能与抑制该途径所产生的有关毒性无法解决有关,因为这个途径对维持正常的体内稳态功能很重要,所以怎么样才能开发出高选择性的抑制剂是研究员们需要攻略的一个难点。
通过联合疗法靶向MAP激酶级联
这样一个层层激活途径驱动细胞的增殖或分化,而这一级联反应中的激酶突变会导致癌症的发生,这种突变常常在肺癌等一些癌症中可以观察到。
总结
在接下来的20年间,肿瘤学将继续主导激酶药物发现领域。迄今为止,人类基因组编码的500种蛋白激酶中只有50种被靶向治疗癌症,在而未来,除了新的靶点的挖掘,对于耐药性和选择性等问题是必须要解决的重点内容。合理设计新型激酶抑制剂组合的范围,尝试激酶抑制剂与其他治疗手段的多种组合。在未来的20年间,新型激酶抑制剂开发的潜力巨大,有望成为一个主要的增长领域。
(信息来源:药渡)
 
 
 


行业数据
 
亳州市场5月26日快讯
山茱萸:近期市场山萸肉库存货源充足,货源整体需求一般,行情平稳运行,货源干度渐好,现市场山茱萸一般统货售价33-35元/千克,颜色稍好的中等货售价35-38元/千克,颜色干度均较好的售价42-46元不等。
白及:近日市场货源走动一般,市场需求不多,货源正常购销,行情小幅变动,现市场白及统货售价90元/千克,药厂货售价77-80元左右,选个价格在95-110元不等,统片售价93-95元,选片售价100-115元不等。
葛根:最近来市场有商家购货,货源批量购销为主,货源正常消化,行情稳坚,现市场葛根柴丁统货售价10元/千克左右,选货11-12元,粉葛根统货售价13-14元,粉葛根选货售价15-16元。
水蛭:近日市场需求相对走缓,行情稳定运行,目前市场水蛭清水统货售价1450-1500元/千克,市场即将进入销售淡季。
虻虫:市场即将进入销售淡季,行情平稳,需求走缓,目前市场虻虫大统货要价650-700元/千克,小统货450元上下。
地龙:近日市场货源充足,交易平稳,目前市场地龙广西全开货售价260元/千克,大开货180元上下;上海全开货220元上下,大开货160元上下。
黑蚂蚁:市场黑蚂蚁近日购销平稳,货源充足,走动缓慢,现市场黑蚂蚁小统货售价在120-160元之间,大选货售价在280-300元之间。
(信息来源:康美中药网)
 
安国市场5月26日快讯
太子参:太子参近期商家关注力度大,价格继续上升,现统货价格升至72-75元,当前持货商多惜售,受今年产地种植有减,又逢死苗减产因素影响,商家高度关注产新情况,后市行情不稳。
车前子:车前子产新以来,因库存薄弱,专营商积极收购,致使价格一直坚挺,时下新货上市量暂不大,价格有所上升,现价格在32-34元,此品专营性强,后市还要看货源消化情况。
草果:草果受市场需求疲软影响,近期行情一直疲软运行,现市场价格在38-39元,只是此品历史上有过高价,加之产地干旱,后市不排除有波动可能。
(信息来源:康美中药网)
 
 
 
 
 
 
 
 
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(2021/5/28 16:41:30      阅读195次)

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